唐 芳，蔣鐵建

（1.深圳市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳 518000 ；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410008）

西格列汀是一類新型的腸促胰島素類降糖藥物，是《中國糖尿病治療指南》（2010 年版）中推薦用于治療2 型糖尿病的二線用藥?！吨袊悄虿》乐沃改稀罚?017 年版）指出，西格列汀可聯(lián)合二甲雙胍作為治療2 型糖尿病的一線用藥。西格列汀可提高人體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide，GLP-1）的水平，進(jìn)而可發(fā)揮保護(hù)胰島功能、改善血糖的作用。目前，在國內(nèi)用此藥與瑞格列奈治療2 型糖尿病效果對(duì)比的研究并不多見。西格列汀與瑞格列奈均是可隨餐服用的促胰島素分泌劑。瑞格列奈可模仿生理性胰島素的分泌[1]。為2 型糖尿病患者使用瑞格列奈進(jìn)行治療，可改善其胰島的功能，進(jìn)而可降低其血糖的水平。有研究資料顯示，用瑞格列奈與格列齊特治療2 型糖尿病對(duì)患者血清GLP-1 的水平無明顯影響[2]。在本次研究中，筆者主要比較用西格列汀與瑞格列奈治療2 型糖尿病的效果及對(duì)患者血清GLP-1 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對(duì)象是2012 年7 月至2013 年3 月期間湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌收治的92 例初診2 型糖尿病患者。本次研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）其糖化血紅蛋白的水平為6.5% ～10.0%。2）在本次研究前未接受過降糖治療。3）對(duì)治療的依從性較好。4）全程參與本次研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）合并有糖尿病的并發(fā)癥。2）合并有嚴(yán)重的感染。3）合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等器官疾病。4）存在手術(shù)禁忌證。5）存在嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)。將這些患者隨機(jī)分為西格列汀組（n=46）和瑞格列奈組（n=44）。在西格列汀組患者中，有男26 例，女20 例；其年齡為30 ～70 歲，平均年齡為（48.7±8.6）歲；其平均BMI 為（26.02±3.47）kg/m2。在瑞格列奈組患者中，有男24 例，女20 例；其年齡為30 ～69 歲，平均年齡為（47.8±9.3）歲；其平均BMI 為（25.01±2.42）kg/m2。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05，具有可比性。詳見表1。本研究經(jīng)過該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 方法

治療前，對(duì)兩組患者均進(jìn)行健康教育。詳細(xì)詢問兩組患者的病史，記錄其臨床資料及各項(xiàng)檢查結(jié)果。在治療期間，對(duì)兩組患者均進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練指導(dǎo)及飲食控制，將其空腹血糖（Fiber Bragg Grating，F(xiàn)BG）的水平控制在6.l mmol/L以內(nèi)。在此基礎(chǔ)上，為西格列汀組患者使用西格列汀進(jìn)行治療。西格列汀的用法為：口服，100 mg/ 次，1 次/d，餐前或隨餐服用。為瑞格列奈組患者使用瑞格列奈進(jìn)行治療。瑞格列奈的用法為：口服，1 mg/次,3 次/d，餐前或隨餐服用。若患者FPG 的水平≥6.0 mmol/L,為其適當(dāng)增加瑞格列奈的用量（瑞格列奈的最高用量為2 mg/ 次，3 次/d），每月調(diào)整1 次用藥量。在治療期間，密切觀察兩組患者是否出現(xiàn)心慌、乏力、出冷汗、抽搐、意識(shí)障礙、定向力障礙、昏迷等不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

治療12 周后，觀察兩組患者的體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index,BMI）、 體 重、 平 均 動(dòng) 脈 壓（mean arterial pressure，MAP）、FBG 的水平、餐后2 h 血糖（Postprandial blood glucose，PBG）的水平、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）的水平、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMR-β）、胰島素早期分泌指數(shù)（△I30/△G30）、甘油三酯（Triglyceride，TG）的水平、胰島素抵抗指數(shù)（HOMR-IR）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）、血清GLP-1 的水平及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。1）采用自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者進(jìn)行血糖、血脂及肝腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。2）采用離子交換高效液相色譜分析法對(duì)患者進(jìn)行HbA1c 檢測(cè)。3）采用HOMA 模型評(píng)估患者的胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)。HOMA-β=20× 空腹胰島素（FINS）的水平/(FBG-3.5)×100%?！鱅30/ △G30=（I30-I0）/(G30-G0）（胰島素上升值/ 血糖上升值）。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。4）對(duì)患者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test,OGTT），留取其進(jìn)行OGTT 的第0 min 及第120 min 血樣。對(duì)患者的血樣進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速為3600 r/min，離心的時(shí)間為10 min。離心完成后，提取血清。將血清置于溫度為-70℃的冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法對(duì)患者的血清進(jìn)行GLP-1 檢測(cè)（檢測(cè)試劑由上海聯(lián)碩生物技術(shù)公司提供）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)

與治療前相比，治療后西格列汀組患者的BMI、體重、MAP、FBG 的水平、PBG 的水平、HbA1c 的水平、TG 的水平、HOMR-β、HOMR-IR 及△I30/△G30均較低，P＜0.05。與治療前相比，治療后瑞格列奈組患者FBG 的水平、PBG的水平、HbA1c 的水平、TC 的水平、HOMR-β、HOMRIR 及I30/ △G30均較低，P＜0.05。治療后，瑞格列奈組患者FBG 水平及HbA1c 水平降低的幅度均大于西格列汀組患者，其BMI 及MAP 降低的幅度均小于西格列汀組患者，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療后兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)(± s )

表2 治療后兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)(± s )

項(xiàng)目 西格列汀組（n=26） 瑞格列奈組（n=24）治療后 降低 治療后 降低BMI（kg/m2，x± ） 24.89±3.03 1.13±1.46 24.79±2.30 0.31±0.66體重(kg，s x± ) 68.12±15.43 1.28±1.88 67.75±9.06 0.79±1.78 s MAP（mmHg，x± ） 93.4±6.3 7.7±9.8 102.7±7.0 2.4±1.3 s x± ） 6.47±0.90 0.88±1.31 4.99±1.06 2.63±1.58 PBG（mmol/l，F(xiàn)BG（mmol/l，s x± ） 11.30±3.62 3.81±3.03 9.90±3.25 5.69±5.11 s HbA1c(%，x± ) 6.65±0.46 1.08±0.87 5.87±0.58 1.98±1.00 s HOMR-β（，x± ） 65.54±30.62 11.34±25.68 62.73±54.57 16.85±61.27 s HOMR-IR（，x± ） 2.67±1.60 0.54±1.41 2.03±1.18 0.78±0.83 s△I30/△G30（x± ） 5.67±3.87 1.61±2.63 4.91±4.91 2.31±3.97 s TG（mmol/l，x± ） 1.65±0.88 0.99±2.38 2.35±1.26 0.84±3.25 s x± ） 4.88±0.81 0.21±0.86 4.97±1.04 0.53±1.06 TC（mmol/l，s x± ） 1.41±0.36 0.00±0.26 1.31±0.31 0.16±0.76 LDL（mmol/l，HDL（mmol/l，s x± ） 2.72±0.72 0.24±1.06 2.60±0.99 0.01±1.11 s

2.2 治療前后兩組患者血清GLP-1 水平變化的情況

與治療前相比，治療后西格列汀組患者進(jìn)行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平均較高，P＜0.05。治療前后，瑞格列奈組患者進(jìn)行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平相比，P＞0.05。治療后，西格列汀組患者進(jìn)行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1的水平均高于瑞格列奈組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者血清GLP-1 水平變化的情況(mol/L，± s )

表3 治療前后兩組患者血清GLP-1 水平變化的情況(mol/L，± s )

進(jìn)行OGTT 的第120 min 血清GLP-1的水平西格列汀組（n=46）116.44±21.22 134.72±21.63 134.27±21.5 154.7±24.13瑞格列奈組（n=44）119.15±21.95 135.72±26.22 117.36±15.25 123.2±19.35 P 值 0.674 0.888 0.031 0.001組別治療前 治療后進(jìn)行OGTT 的第0 min 血清GLP-1 的水平進(jìn)行OGTT 的120 min 血清GLP-1 的水平進(jìn)行OGTT 的第0 min 血清GLP-1 的水平

2.3 治療后兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況

治療后，在西格列汀組患者中，有3 例患者出現(xiàn)輕度的腹脹及食欲下降，有1 例患者出現(xiàn)輕度的頭暈；在瑞格列奈組患者中，有3 例患者出現(xiàn)輕微的低血糖癥狀（饑餓感、乏力等），這3 例患者血糖的水平均大于3.9 mmol/L，并在進(jìn)食后癥狀均緩解；兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的低血糖癥狀、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

3 討論

2 型糖尿病是一種慢性代謝性疾病。此病主要是由于患者發(fā)生胰島素抵抗或胰島β 細(xì)胞功能缺陷，導(dǎo)致其胰島素分泌不足所致。有研究資料顯示，腸促胰島素的分泌異常是導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的主要原因之一[3]。西格列汀是一種腸促胰島素類降糖藥物。為2 型糖尿病患者使用此藥進(jìn)行治療，可抑制其血清GLP-1 的降解，使其血糖的水平以葡萄糖依賴性的方式降低。此外，為2 型糖尿病患者使用此藥進(jìn)行治療后其低血糖的發(fā)生率較低。國外的諸多研究已經(jīng)證明，用西格列汀治療2 型糖尿病的效果確切，且具有較高的安全性[4-5]。有研究資料顯示，西格列汀具有改善胰島β 細(xì)胞分泌功能的作用[6]。瑞格列奈是臨床上常用的口服降糖藥物之一，是一種格列奈類促泌劑，是世界上首個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，被稱為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”。有研究資料顯示，單用瑞格列奈或?qū)⒋怂幣c其他降糖藥物聯(lián)用治療糖尿病的效果較好，且安全性較高。瑞格列奈與胰島素受體可快速結(jié)合、快速解離，并以葡萄糖依賴性的方式調(diào)節(jié)胰島素的分泌。有離體動(dòng)物試驗(yàn)證明，瑞格列奈在3.0 ～10.0 mmol/L 的血糖濃度下可提高胰島素的釋放功能。此藥主要的代謝產(chǎn)物幾乎不具有降糖作用。與用其他降糖藥相比，為2 型糖尿病患者使用瑞格列奈進(jìn)行治療后其發(fā)生高胰島素血癥及低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。瑞格列奈不會(huì)對(duì)胰島β 細(xì)胞產(chǎn)生過度刺激，可起到保護(hù)胰島功能的作用[7-8]。此外，瑞格列奈可在人體內(nèi)模仿生理性胰島素的分泌。為2 型糖尿病患者使用此藥進(jìn)而治療，可明顯改善其胰島的功能，進(jìn)而可降低其餐后血糖的水平及全天血糖波動(dòng)的幅度[9]。有最新研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可促進(jìn)人體內(nèi)GLP-1 的分泌，還可增加GLP-1 的敏感性。這可能與人體內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體α 的功能有關(guān)[10-11]。有研究資料顯示，格列奈類藥物可激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，進(jìn)而可促進(jìn)胰島素的分泌及改善胰島素的敏感性[12]。本次研究的結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后兩組患者FBG 的水平、PBG 的水平及HBA1c 的水平均下降，其中瑞格列奈組患者FPG 的水平及HBA1c 的水平下降更為明顯，P＜0.05。從這一研究結(jié)果可以看出，西格列汀和瑞格列奈均具改善胰島素早相分泌的作用。與治療前相比，治療后西格列汀組患者體重及MAP 均較低，其進(jìn)行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平均較高，P＜0.05。治療前后，瑞格列奈組患者的體重、MAP、進(jìn)行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平相比，P＞0.05。筆者認(rèn)為，西格列汀組患者的體重及MAP 出現(xiàn)下降可能與其血清GLP-1的水平升高有關(guān)。GLP-1 具有延緩患者胃排空的速度、增加其飽腹感的作用[13]。因此，患者血清GLP-1 的水平升高，可抑制其能量的攝入，進(jìn)而可減少其體重。此外，患者血清GLP-1 的水平升高，還可抑制其水鈉的攝入，促進(jìn)其尿鈉的排出，進(jìn)而可降低其血壓的水平[14]。西格列汀在提高人體內(nèi)GLP-1 水平的同時(shí)，可促進(jìn)胰島素的早相分泌，抑制胰島B 細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)胰島B 細(xì)胞的新生及增殖，進(jìn)而可改善胰島的功能[15]。治療后，與西格列汀組患者相比，瑞格列奈組患者中出現(xiàn)飽腹癥狀的患者較少，出現(xiàn)低血糖癥狀的患者較多。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這一研究結(jié)果與余亞信等[16]及陳軍等[17]的研究結(jié)果基本一致?？梢钥闯?，與用瑞格列奈相比，用西格列汀治療2 型糖尿病，治療期間患者更易出現(xiàn)食欲下降。因此，用西格列汀治療2 型糖尿病有助于患者控制體重。

綜上所述，與用瑞格列奈相比，用西格列汀治療2 型糖尿病后患者的體重及血壓更為理想，但其血糖水平降低的幅度較小。使用瑞格列奈進(jìn)行治療前后患者血清GLP-1的水平無明顯變化。使用西格列汀進(jìn)行治療后患者血清GLP-1 的水平升高。