郭新云 吳惠惠 陳 蕾 孫文啟 范崇帥

濰坊市皮膚病防治所皮膚科，濰坊，261061

臨床資料患者，男，55歲。全身反復(fù)紅斑、水皰、糜爛3年余。2017年6月患者無明顯誘因前胸、后背出現(xiàn)散在紅色斑片、水皰，外院組織病理示：表皮內(nèi)裂隙或水皰形成，棘層細(xì)胞松解，真皮淺層血管周圍稀疏的以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，可見少量嗜酸粒細(xì)胞；間接免疫熒光(IIF)示表皮棘細(xì)胞間有IgG和C3呈網(wǎng)狀沉積。曾在多家醫(yī)院住院治療，住院給予甲潑尼龍(最大劑量100 mg/d)、環(huán)磷酰胺治療，經(jīng)治療皮疹好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)有新發(fā)紅斑水皰，2019年1月6日至2月4日在我院住院治療，給予甲潑尼龍(96 mg/d)、環(huán)磷酰胺(每周0.4 g/w，共5次)、免疫球蛋白(30 g/d，連用5天)、新鮮血漿治療，出院時(shí)皮疹好轉(zhuǎn)，但仍有少量新發(fā)紅斑、水皰，患者自動(dòng)出院，出院后一直大劑量口服潑尼松(80 mg/d)，服藥期間仍有新發(fā)紅斑、水皰，繼之2019年6月再次入我院治療，因患者病情控制欠佳，此次入院給予甲潑尼龍沖擊(第1日500 mg，第2日300 mg，第3日200 mg)治療，并聯(lián)合環(huán)孢菌素(200 mg/d)、免疫球蛋白(32 g/d，連用5天)治療，經(jīng)治療皮疹好轉(zhuǎn)出院。出院后患者定期復(fù)診、規(guī)律口服糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等藥物治療，患者潑尼松減量至40 mg/d，患者周身漸出現(xiàn)新疹，給予潑尼松劑量加至60 mg/d，仍有新發(fā)皮疹。為求進(jìn)一步診治，于2020年1月10日再次入我院住院治療。既往體健，家族中無類似疾病及遺傳病史。既往“高血壓病”病史2年，規(guī)律口服“硝苯地平緩釋片、依那普利”，“2型糖尿病”病史1年，規(guī)律口服“阿卡波糖”治療，血壓、血糖控制可。皮膚科檢查：頭面部見大小不等的紅斑，上見糜爛滲出結(jié)痂，口腔見糜爛、滲出，軀干、雙上肢密集分布綠豆至硬幣大紅斑，部分融合成片，大部分紅斑基礎(chǔ)上見糜爛、滲出、油膩性厚痂(圖1、2)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清橋粒芯糖蛋白1抗體(Dsg1)207.8 U/mL(正常值0～14 U/mL)，血清橋粒芯糖蛋白3抗體(Dsg3)213.9 U/mL(正常值0～14 U/mL)，BP180抗體0.1 U/mL(正常值0～9 U/mL)。尿素11.03 mmol/L，TP 49.6 g/L，ALB 33.5 g/L，血β2微球蛋白3.538 mg/L，血尿便常規(guī)、肝功、血糖、電解質(zhì)等檢查均未見明顯異常。

圖1、2 前胸、后背密集分布綠豆至硬幣大紅斑，部分融合成片，大部分紅斑基礎(chǔ)上見糜爛、滲出、油膩性厚痂 圖3、4 治療5周后糜爛面愈合

診斷：尋常型天皰瘡。

治療：甲潑尼龍64 mg每日1次、20%人血白蛋白50 mL連用5日，皮損局部3%硼酸溶液冷敷每日2次，3%碳酸氫鈉溶液漱口每日3次，口服他克莫司膠囊1 mg日2次。治療期間定期檢測Dsg1、Dsg3的數(shù)值及他克莫司血藥濃度(表1)。治療1周后，皮疹干燥結(jié)痂，偶有新發(fā)紅斑、水皰，甲潑尼龍及他克莫司膠囊維持原劑量治療。治療2周后，無新發(fā)水皰，原發(fā)紅斑減輕、水皰干涸結(jié)痂(圖3、4)。治療5周后，原有黏膜及皮膚糜爛面愈合，出院。患者出院時(shí)潑尼松60 mg分2次口服，并囑患者定期復(fù)查及調(diào)整用藥。隨訪8個(gè)月，潑尼松減量至15 mg每日1次，他克莫司1 mg每日1次，患者病情穩(wěn)定，現(xiàn)仍在隨訪中。

表1 治療期間Dsg1、Dsg3的數(shù)值及他克莫司血藥濃度

討論天皰瘡是一組由表皮細(xì)胞松解引起的自身免疫性慢性大皰性皮膚病，通常分為尋常型、增殖型、落葉型和紅斑型，其臨床特征為皮膚和黏膜出現(xiàn)松弛性薄壁水皰、大皰和糜爛。PV是最常見和嚴(yán)重的類型，典型皮疹為外觀正常的皮膚上發(fā)生水皰或大皰，或在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)大皰，皰壁薄，尼氏征陽性，易破潰形成糜爛面，滲液較多，可結(jié)痂。目前主要通過抑制免疫系統(tǒng)，減少相關(guān)性特異性抗體的產(chǎn)生來治療PV患者，臨床常用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、靜注人免疫球蛋白等治療[1]。但一方面是由于常規(guī)的治療方法對(duì)部分患者療效不佳,另一方面因?yàn)殚L期大劑量的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑可以產(chǎn)生多種藥物不良反應(yīng),患者無法耐受甚至危及生命。所以臨床上時(shí)常會(huì)遇到常規(guī)治療方案效果不佳,我們將其稱之為難治性大皰性皮膚病[2]。本例患者糖皮質(zhì)激素不敏感，大劑量沖擊控制病情后，皮損雖能控制，但仍有反復(fù)，糖皮質(zhì)激素不能順利減量，加用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素后激素仍不能順利減量，所以考慮為難治性尋常型天皰瘡。

他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，其是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用[3]。該藥可通過細(xì)胞膜，與胞內(nèi)特異性受體FK-506結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合，選擇性作用于鈣離子依賴的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[4]，使鈣調(diào)磷酸酶失活，從而抑制依賴活化T細(xì)胞核因子基因的轉(zhuǎn)錄，他克莫司抑制T細(xì)胞的活性是環(huán)孢素的10～100倍。他克莫司作用機(jī)制同環(huán)孢素相似，但與環(huán)孢素相比， 他克莫司具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，高血壓、高膽固醇血癥、高脂血癥、多毛癥的發(fā)生率更低[5-7]。此外，國內(nèi)外的很多學(xué)者[8，9]認(rèn)為, 他克莫司的腎毒性主要來自于服藥劑量過大或血藥濃度過高，因此本例患者中他克莫司采用較小的起始劑量，按照 0.03 mg/kg·d 服藥，2 周后監(jiān)測他克莫司血藥濃度，根據(jù)血藥濃度結(jié)果，調(diào)整他克莫司使用劑量，使他克莫司血藥濃度維持在 5～10 ng/mL，避免由于服藥劑量過大或血藥濃度過高引起腎損害。

雖然有研究[10]表明，他克莫司外用于天皰瘡的局部治療效果較好，但目前關(guān)于口服他克莫司治療天皰瘡的研究較少。Büsing等[11]報(bào)道了2例難治性天皰瘡患者，他們分別口服他克莫司8 mg/d(0.11 mg/d)、10 mg/d(0.16 mg/d)治療后都有一定程度的緩解。Dastgheib等[12]的研究也證實(shí)了他克莫司治療天皰瘡的臨床療效與硫唑嘌呤相似，但副作用可能會(huì)少。國內(nèi)少有報(bào)道他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療尋常型天皰瘡的案例，本例患者病史3年余，糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素等治療皮損控制不佳，且糖皮質(zhì)激素不能順利減量。但應(yīng)用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素,5周后皮疹逐漸消退，糖皮質(zhì)激素得以順利減量，體內(nèi)天皰瘡抗體滴度較前降低，病情穩(wěn)定。患者隨訪過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。環(huán)孢素是指南中推薦治療天皰瘡的藥物，他克莫司作用途徑同環(huán)孢素，不良反應(yīng)相對(duì)較低，可以作為臨床皮膚科醫(yī)生在這類疾病治療上的另一種選擇。因我院應(yīng)用的案例較少，其更遠(yuǎn)期的療效及藥物不良反應(yīng)還需我們繼續(xù)觀察。