公蒙蒙,王海波

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心,山東 青島 266003;2 蒙陰縣人民醫(yī)院乳腺外科)

乳癌在我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢,并且越來越年輕化[1]。相關(guān)研究表明,三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL)等是心腦血管疾病的重要影響因素之一[2]。另外有研究表明,血脂升高可顯著增加乳癌發(fā)病的風(fēng)險,同時血脂異常也是乳癌預(yù)后較差的一項指標(biāo)[3]。本文對乳癌術(shù)后以蒽環(huán)類藥物為主輔助化療病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討化療對乳癌病人血脂水平的影響,以及引起血脂水平變化的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月—2019年12月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心病人臨床資料,選取232例術(shù)后以蒽環(huán)類藥物為主的輔助化療乳癌病人,均為女性,年齡25～70歲,平均(50.2±12.6)歲,所有病例均行手術(shù)治療且病理確診為浸潤性乳癌。化療方案均使用表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案或者4周期表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫4周期紫衫類化療藥物,選取前4個化療周期病人為研究對象,每周期化療持續(xù)2～5 d,3周為一化療療程。所有病人均使用中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳癌診治指南推薦化療方案、劑量。排除標(biāo)準(zhǔn):①男性;②口服降血脂藥物者;③合并其他部位惡性腫瘤者;④嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者;⑤既往行放化療及內(nèi)分泌治療者;⑥相關(guān)資料缺失者。另外選取青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心同期收治、雌激素受體及孕激素受體(HR)陽性、術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療病人198例作為對照組。

1.2 研究方法

收集輔助化療病人化療前1 d及第4周期化療結(jié)束后14 d,對照組內(nèi)分泌治療前1 d及治療5年后TG、TC、HDL、LDL 檢測值,以及輔助化療病人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布計量資料用表示,數(shù)據(jù)間比較應(yīng)用t檢驗;不符合正態(tài)分布計量資料采用M(P25,P75)描述,數(shù)據(jù)間比較采用獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗。臨床相關(guān)因素對相關(guān)指標(biāo)變化的影響使用χ2檢驗;以TG、TC、HDL、LDL 的濃度變化作為因變量,將χ2檢驗結(jié)果中有差異的影響因素納入多因素Logistic回歸模型,分析影響病人TG、TC、HDL 水平變化的獨(dú)立危險因素。根據(jù)回歸分析結(jié)果并結(jié)合專業(yè)知識,納入自變量構(gòu)建TC、LDL、TG 升高的Logistic預(yù)測模型并應(yīng)用R 軟件繪制諾模圖。以P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后輔助化療對浸潤性乳癌血脂水平影響

浸潤性乳癌病人術(shù)后輔助化療后TG、TC、LDL值均較化療前升高(t=-10.34～-8.02,P＜0.01),HDL值較化療前下降(t=5.31,P＜0.01);化療前后BMI值比較,差異無顯著性(t=-1.89,P＞0.05)。見表1。

表1 浸潤性乳癌化療前后血脂水平及BMI比較(n=232,c/mmol·L-1,)

表1 浸潤性乳癌化療前后血脂水平及BMI比較(n=232,c/mmol·L-1,)

注:*BMI單位為kg/m2。

2.2 單因素分析浸潤性乳癌病人術(shù)后血脂水平的影響因素

單因素分析顯示,年齡及是否絕經(jīng)影響病人化療前后TG 水平(χ2=12.170、8.561,P＜0.01),組織學(xué)分級和腫瘤長徑的大小也在一定程度上影響浸潤性乳癌病人化療前后TC水平(χ2=7.452、7.276,P＜0.01);病人年齡、是否絕經(jīng)及分子分型是化療后HDL降低的影響因素(χ2=8.244～8.937,P＜0.01),年齡是化療后LDL 升高的影響因素(χ2=4.110,P＜0.05),而腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與血脂及BMI的變化無關(guān)(P＞0.05)。見表2。

表2 浸潤性乳癌輔助化療后血脂水平及BMI變化的單因素分析(例(χ/%))

2.3 多因素分析浸潤性乳癌病人術(shù)后血脂水平的影響因素

將單因素分析顯示的影響病人血脂水平變化的危險因素納入Logistic回歸模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,浸潤性乳癌年齡≤50歲病人化療后TG 升高更明顯(OR=2.238,P=0.045),組織學(xué)分級為Ⅲ級(OR=2.082,P=0.037)、腫瘤長徑＞2 cm(OR=1.813,P=0.046)病人化療后TC升高更明顯,非三陰性乳癌病人化療后HDL 降低更明顯(OR=3.142,P=0.003)。見表3～5。

表3 影響輔助化療后TG 升高因素Logistic回歸分析

表4 影響輔助化療后TC升高因素Logistic回歸分析

表5 影響輔助化療后HDL降低因素Logistic回歸分析

2.4 諾模圖及ROC曲線分析

2.4.1TC 升高 通過建立TC 升高的諾模圖分析顯示,每種指標(biāo)所起的作用大小不同,最大得分為100分,年齡(Age)≤50歲評分為47 分,組織學(xué)分級(Histological grading)Ⅲ級評分為100 分,腋窩淋巴結(jié)(ALN metastasis)陰性評分為50分,腫瘤長徑(Tumor diameter)＞2 cm 評分為90分;組織學(xué)分級Ⅲ級以及腫瘤長徑＞2 cm 在TC 升高中占比較大,且當(dāng)總分達(dá)到180分時,TC 升高的概率達(dá)到80%以上(圖1A)。ROC曲線分析顯示,TC的曲線下面積(AUC)=0.747,95%CI為0.698～0.796,該模型的最佳截斷點(diǎn)為0.660,此時靈敏度為65.8%,特異度為79.7%,準(zhǔn)確度為70.3%。見圖1D和表6。

2.4.2LDL升高 通過建立LDL 升高的諾模圖分析顯示,每種指標(biāo)所起的作用大小不同,最大得分為100分,年齡≤50歲評分為65分,組織學(xué)分級Ⅲ級評分為90分,腋窩淋巴結(jié)陰性評分100分,腫瘤長徑＞2 cm 評分55分;組織學(xué)分級Ⅲ級以及腋窩淋巴結(jié)陰性在LDL 升高中占比較大,且當(dāng)總分達(dá)到275分時,LDL升高的概率達(dá)到90%以上(圖1B)。ROC曲線顯示,LDL 的AUC=0.868,95%CI為0.816～0.920,診斷價值較好,該模型的最佳截斷點(diǎn)為0.764,此時靈敏度為87.5%,特異度為79.7%,準(zhǔn)確度為85.3%。見圖1E和表6。

2.4.3TG 升高 諾模圖分析顯示,每種指標(biāo)所起的作用大小不同,最大得分為100分,年齡≤50歲評分為100分,未絕經(jīng)評分20分,腋窩淋巴結(jié)陰性評分50 分,腫瘤長徑＞2 cm 評 分60 分(圖1C)。ROC 曲 線 顯 示,TG 的AUC=0.661,95%CI為0.582～0.740,診斷價值為一般,該模型的最佳截斷點(diǎn)為0.570,此時靈敏度為73.7%,特異度為62.5%,準(zhǔn)確度為69.8%。見圖1F和表6。

圖1 TC、LDL和TG升高的諾模圖和ROC曲線

表6 ROC曲線分析AUC及95%CI

2.5 輔助化療和內(nèi)分泌治療對血脂水平影響比較

獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗顯示,浸潤性乳癌病人經(jīng)過以蒽環(huán)類化療藥物為主的輔助化療后TC的升高幅度較內(nèi)分泌治療5 年后升高幅度大(Z=-2.43,P＜0.05),浸潤性乳癌病人化療后TG、HDL、LDL異常幅度和內(nèi)分泌治療5年后差異無顯著性(Z=-1.73～0.55,P＞0.05)。見表7。

表7 浸潤性乳癌病人術(shù)后輔助化療及內(nèi)分泌治療前后血脂水平變化幅度比較(c/mmol·L-1,M(P 25,P 75))

3 討 論

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),化療可在一定程度上影響乳房惡性腫瘤病人的血脂水平,但藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也對乳癌病人的其他生理指標(biāo)有一定的影響[4]。也有學(xué)者研究指出內(nèi)分泌治療可引起血脂的顯著異常,但目前國內(nèi)尚無化療和內(nèi)分泌治療對血脂影響幅度的報道。本文創(chuàng)新性地對化療和內(nèi)分泌治療對血脂的影響幅度進(jìn)行了比較,并且創(chuàng)新性地建立了預(yù)測TG、TC、LDL 升高風(fēng)險的諾模圖以及ROC曲線。本文研究結(jié)果顯示,以蒽環(huán)類化療藥物為主的術(shù)后輔助化療可引起浸潤性乳癌病人的血脂水平異常,與年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤長徑以及組織學(xué)分級、分子分型等因素相關(guān)。TC 和LDL 升高以及HDL降低容易導(dǎo)致冠狀動脈形成粥樣硬化性斑塊,大大提高了心腦血管等相關(guān)疾病發(fā)生率[5]。本研究顯示,浸潤性乳癌病人經(jīng)過以蒽環(huán)類為主的方案化療后TC、TG、LDL水平較化療前明顯升高,HDL明顯降低,而BMI變化不顯著,考慮其原因可能為:癌細(xì)胞因子介導(dǎo)引起相應(yīng)的急性期反應(yīng),在一定程度上影響血脂水平。TC 是細(xì)胞膜不可缺少的一部分,細(xì)胞的增殖需要膽固醇的參與,化療后血液中癌細(xì)胞的數(shù)量降低,細(xì)胞增殖減少,膽固醇的需求也會降低[6]。蒽環(huán)類藥物化療導(dǎo)致HDL 水平下降,其機(jī)制可能是下調(diào)了肝臟細(xì)胞的X 受體中一種名為α的轉(zhuǎn)錄因子[7]。LI等[8]對394例乳癌病人化療前后血脂指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn),化療后TG、LDL、載脂蛋白B水平均明顯高于化療前,而HDL 水平低于化療前,與本研究結(jié)果基本一致。

本文對232例浸潤性乳癌病人以蒽環(huán)類化療藥物為主的化療前后血脂水平與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級、分子分型、腫瘤長徑等關(guān)系進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果顯示,年齡與是否絕經(jīng)是影響病人血脂變化的危險因素。我國女性乳癌高發(fā)年齡在45～55歲[1],此年齡段絕大多數(shù)病人處于圍絕經(jīng)期狀態(tài)。術(shù)后輔助化療導(dǎo)致卵巢損害,其產(chǎn)生的雌激素及孕激素水平也會相應(yīng)減少,這在一定程度上影響了TG、TC、HDL、LDL 水平,這與張雯娟等[9]的研究結(jié)果基本一致。另外,Logistic回歸分析以及諾模圖分析顯示,浸潤性乳癌術(shù)后輔助化療病人組織學(xué)分級Ⅲ級、腫瘤長徑＞2 cm 導(dǎo)致病人化療后TC水平升高明顯,具體機(jī)制不明確。分析其可能機(jī)制:組織學(xué)分級高、腫瘤長徑大的病人血液中存留的癌細(xì)胞數(shù)量多、負(fù)荷重,而化療導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷減低,癌細(xì)胞的數(shù)量下降,膽固醇的需求也進(jìn)一步降低,從而引起TC升高。本文結(jié)果顯示,浸潤性乳癌化療病人病理分子分型為非三陰性是HDL 降低的獨(dú)立危險因素。國外有研究表明,HDL和TG 水平與三陰性乳癌有相關(guān)性,TG 或HDL有可能參與三陰性乳癌的某種信號轉(zhuǎn)導(dǎo),具體機(jī)制尚不明確[10]。本研究結(jié)果與其不一致,可能與選取的研究對象年齡、體質(zhì)等不同有關(guān),今后需要更大樣本量的研究,進(jìn)一步探討分子分型與HDL 水平的關(guān)系及其可能的機(jī)制。另外,有學(xué)者認(rèn)為病人血脂出現(xiàn)異常,可能是化療藥物的累積毒性在一定程度上損傷了肝臟,影響了肝臟對脂肪代謝的調(diào)控。

有研究表明,HR 陽性乳癌病人經(jīng)過5年輔助內(nèi)分泌治療特別是芳香化酶抑制劑治療后,病人血脂出現(xiàn)明顯變化,但關(guān)于化療和內(nèi)分泌治療對血脂的影響幅度目前未見文獻(xiàn)報道。本研究納入198例術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的乳癌病人作為對照組,結(jié)果顯示化療后病人TC升高幅度較內(nèi)分泌治療后升高幅度大,化療后TG、HDL、LDL 異常幅度和內(nèi)分泌治療5年后血脂異常幅度基本一致。臨床醫(yī)師通常更關(guān)注內(nèi)分泌治療對于血脂水平的影響,往往忽略了化療對血脂水平的影響。本研究證實(shí)了化療也可引起血脂紊亂,其變化幅度不亞于內(nèi)分泌治療引起的血脂異常變化幅度。

綜上所述,乳癌病人術(shù)后化療要關(guān)注血脂相關(guān)指標(biāo)的變化,特別是建立諾模圖預(yù)測模型,有針對性地管理血脂,及早對乳癌術(shù)后輔助化療病人的血脂進(jìn)行干預(yù),降低乳癌病人因心腦血管疾病死亡以及復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。