鄭琦 金鵬 朱銘 劉濤 柳梅 向金明

高血壓主要以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要表現(xiàn)的一種疾病，對(duì)患者的危害并不十分明顯，但患者若長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)，極易導(dǎo)致多種臟器出現(xiàn)損害，進(jìn)一步引發(fā)臟器衰竭[1,2]。因此，針對(duì)高血壓患者，有效長(zhǎng)期合理控制血壓顯得尤為重要。長(zhǎng)期高血壓會(huì)增加視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，而視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化是引發(fā)視網(wǎng)膜病變的重要病理基礎(chǔ)[3]。相關(guān)研究指出，高血壓治療可能對(duì)視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化產(chǎn)生一定的影響，而國(guó)內(nèi)尚未見相關(guān)研究[4]。血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類藥物是目前臨床上廣泛用以治療高血壓的有效藥物之一，但是否會(huì)對(duì)患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化造成影響尚且存在一定的爭(zhēng)議。鑒于此，本文研究ARB類藥物對(duì)高血壓視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化患者的作用，為臨床診療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2019年2月我院心內(nèi)科確診的高血壓患者90例，年齡31～75歲，病程1.1～7.9年；隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組45例。研究組：男24例，女21例；平均年齡(48.21±14.22)歲；平均病程(5.25±1.15)年。對(duì)照組：男26例，女19例；平均年齡(48.24±14.25)歲；平均病程(5.26±1.15)年。2組性別比及年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》[5]原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院前未接受任何其他相關(guān)治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重病變者；②免疫系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤者及本藥物過(guò)敏患者；③意識(shí)模糊，無(wú)法正常交流溝通者。

1.3 方法 (1)對(duì)照組給予左旋氨氯地平口服治療，初始劑量為5 mg每次，1次/d，連續(xù)治療1年，根據(jù)患者的病情控制情況予以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。研究組采用ARB類藥物治療，予以氯沙坦鉀[商品名：科索亞，Lek Pharmaceuticals d.d.,山德士(中國(guó))制藥有限公司)]口服治療，初始劑量為50 mg/次，1次/d，若患者血壓未下降至標(biāo)準(zhǔn)，則需增加25 mg/次，連續(xù)治療1年。(2)血清標(biāo)本采集：治療前1 d及治療后第1天，采集2組患者的空腹肘靜脈血5 ml，檢測(cè)炎性因子。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療1年后視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生率，治療前后血壓水平，不良反應(yīng)控制效果以及治療前后血清炎性因子水平變化的差異。其中視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化診斷依據(jù)主要是參照Keith-Wagener氏分級(jí)法進(jìn)行，主要將視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化分成Ⅰ～Ⅲ級(jí)，等級(jí)越高反映患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化越嚴(yán)重。不良反應(yīng)主要有失眠、皮疹、性欲減退、虛弱無(wú)力、中性粒細(xì)胞減少癥等。血清炎性因子指標(biāo)：白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生情況比較 研究組視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生率為28.89%低于對(duì)照組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生情況比較 n=45,例

2.2 2組患者血壓水平比較 2組治療后血壓(收縮壓和舒張壓)較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但2組降壓效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者血壓水平比較

2.3 2組患者血清炎性因子水平比較 2組治療前IL-6、TNF-α、hs-CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清炎性因子水平比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)控制效果比較 2組患者的不良反應(yīng)情況在失眠、皮疹、性欲減退、虛弱無(wú)力、中性粒細(xì)胞減少癥方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)控制效果比較 n=45,例(%)

3 討論

高血壓視網(wǎng)膜病變的主要特征是彌漫性微血管病變，持續(xù)的高血壓長(zhǎng)期作用于視網(wǎng)膜動(dòng)脈管壁，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變發(fā)生，其表現(xiàn)為視網(wǎng)膜小動(dòng)脈狹窄、管徑不均勻、管壁硬化、眼底鏡直視下的視網(wǎng)膜動(dòng)脈呈銀絲狀表現(xiàn)、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值減小、出現(xiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈壓迫征、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏、微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜水腫、出血及滲出等。反復(fù)血壓升高會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈痙攣，同時(shí)會(huì)引起小動(dòng)脈管壁缺血以及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，且隨著高血壓病情的不斷加重，可逐漸損害視網(wǎng)膜小動(dòng)脈，進(jìn)一步引起視網(wǎng)膜病變[6-8]。在高血壓病變過(guò)程中，眼底血管的改變?cè)缙谄毡闊o(wú)異常，但隨著病情的不斷進(jìn)展，眼底血管會(huì)逐漸出現(xiàn)一系列血管管徑以及管壁的變化，進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈硬化以及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[9-11]。高血壓視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化的眼底表現(xiàn)與血壓升高的程度有一定關(guān)系，當(dāng)收縮壓和舒張壓升高時(shí)，視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化程度加重，血壓和眼底病變程度呈正相關(guān)，其中舒張壓對(duì)視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化的影響更為明顯。在動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的社區(qū)研究中，局限性動(dòng)脈縮窄、動(dòng)靜脈交叉壓迫征及視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)率均與血壓水平相關(guān)[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，平均動(dòng)脈血壓每升高10 mm Hg，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值降低0.02個(gè)單位，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑減少4.4 μm，視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑與血壓水平呈負(fù)相關(guān)?？赡苁歉啐g人群小動(dòng)脈的肌原反應(yīng)弱，部分阻止動(dòng)脈變窄，造成視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑與血壓水平的相關(guān)性減弱[13,14]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高血壓眼底改變的陽(yáng)性率約為70%，首都醫(yī)院的觀察結(jié)果為65%[15]，說(shuō)明高血壓患者存在較高的視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，如不予以及時(shí)有效的治療，可能不利于患者的預(yù)后康復(fù)。

ARB作為新型降壓藥物，是目前最常用的高血壓一線治療藥物之一。主要通過(guò)阻斷AngⅡ受體，阻斷AngⅡ縮血管、升壓、促進(jìn)醛固酮分泌等作用，產(chǎn)生與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相似的藥理學(xué)作用[16,17]。然而，關(guān)于該類藥物是否會(huì)對(duì)高血壓患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化造成影響尚不明確。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARB類藥物應(yīng)用于高血壓患者的治療，可在一定程度上降低視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生的幾率。原因可能有以下兩個(gè)方面：(1)血管緊張素Ⅱ可通過(guò)和血管緊張素Ⅱ的1型受體特異性結(jié)合，繼而引起血管收縮、血管升壓素以及醛固酮的分泌，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留和交感興奮，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。而ARB類藥物可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體特異性結(jié)合，進(jìn)一步對(duì)血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)活性產(chǎn)生阻斷作用，從而達(dá)到抑制動(dòng)脈硬化的形成以及發(fā)展[18,19]。(2)相關(guān)研究亦表明，炎性因子是高血壓的重要危險(xiǎn)因素，且會(huì)惡性循環(huán)，有效減輕血清中炎性因子水平已成為降壓治療的重要部分之一[20]。視網(wǎng)膜硬化可以看作一種炎性反應(yīng)性疾病，炎性因子可能參與了其發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。血清 IL-6 可通過(guò)誘導(dǎo)眼底血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)和增加血管的通透性，同時(shí)使內(nèi)皮細(xì)胞肌絲重新排列，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，加深視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度。TNF-α 可損傷血-視網(wǎng)膜屏障,提高視網(wǎng)膜血管通透性，刺激血管外基質(zhì)過(guò)量產(chǎn)生及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，造成視網(wǎng)膜血管增殖，進(jìn)而促進(jìn)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。血清 IL-6 及 TNF-α 均屬于重要的促炎癥性細(xì)胞因子[21]。AngⅡ可促進(jìn)血管的收縮，同時(shí)刺激炎性反應(yīng)，增加血管的炎性反應(yīng)，從而刺激了血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌表達(dá)多種炎性因子。本結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清炎性因子低的患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化率較低，提示使用ARB類藥物可以更好的降低血清炎性因子水平，更好控制高血壓患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化的發(fā)生，其作用機(jī)制考慮為氯沙坦為AngⅡ受體 AT1 的拮 抗劑，通過(guò)選擇性地阻斷 AngⅡ與 AT1 受體的結(jié)合,抑制血管收縮和醛固酮的釋放，阻斷血管緊張素Ⅱ發(fā)揮作用，繼而達(dá)到減少炎性因子合成的目的。

此外，2組在失眠、皮疹、性欲減退、虛弱無(wú)力、中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率方面對(duì)比均不明顯(P>0.05)。表明ARB用于高血壓患者的治療中，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率，具有安全性較好的優(yōu)點(diǎn)。主要原因可能在于：ARB類藥物具有口服吸收較快的特點(diǎn)，進(jìn)入人體后可在2 h到達(dá)分值，分布相與消除相的平均半衰期較短，重復(fù)給藥不會(huì)引起藥動(dòng)力學(xué)的改變，且藥物于患者體內(nèi)無(wú)蓄積，繼而避免因藥物蓄積導(dǎo)致的系列不良反應(yīng)[22,23]。

綜上所述，氯沙坦可以有效降低高血壓患者血液循環(huán)中炎性因子的水平，減少視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生幾率，為早期高血壓視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化患者在臨床治療上提供一種新的思路。