肖立平 田洋 曾盼 崔金醫(yī) 馮春暉 李天予 孫艷輝

急性肺血栓栓塞癥是來(lái)自右心或者靜脈系統(tǒng)的血栓脫落阻塞了肺動(dòng)脈及其分支，從而引起肺循環(huán)障礙和呼吸障礙的一種疾病，主要表現(xiàn)為呼吸困難、劇烈胸痛、咯血，其發(fā)病率和死亡率均較高，急性高危肺血栓栓塞癥主要特征為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，表現(xiàn)為低血壓和休克，病死率較高，如無(wú)溶栓禁忌證應(yīng)盡早溶栓治療[1]。對(duì)于急性高危肺血栓栓塞癥，臨床上主要治療方案為靜脈藥物溶栓，使阻塞在肺動(dòng)脈的血栓溶解，從而降低肺動(dòng)脈壓力，減輕右心后負(fù)荷，因而起到減輕患者的臨床癥狀，降低死亡率。注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)是新型纖維蛋白溶解制劑，是尿激酶的前體，該藥是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，具有纖維蛋白特異性強(qiáng)、溶栓作用效果強(qiáng)、出血不良反應(yīng)低等特點(diǎn)。因而rhPro-UK的應(yīng)用日趨增多。在急性心肌梗死溶栓中已經(jīng)證實(shí)藥物的安全有效性，其療效確切，已經(jīng)被廣泛用于急性心肌梗死溶栓治療，本研究采用rhPro-UK對(duì)急性高危肺栓塞患者進(jìn)行治療，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月至2020年6月在我院確診的急性高危肺血栓栓塞癥患者102例，根據(jù)住院號(hào)的先后順序分為對(duì)照組和研究組，每組51例。研究組：男26例，女25例；年齡38～74歲，平均年齡(55.40±5.73)歲；發(fā)病至就診時(shí)間1～24 h，平均(8.5±4.9)h。對(duì)照組：男25例，女26例；年齡40～75歲，平均年齡(54.58±5.76)歲；發(fā)病至就診時(shí)間1～29 h，平均(7.8±5.1)h。2組患者性別 (χ2=0.050)、年齡(t=0.422)、發(fā)病至就診時(shí)間(t=0.371)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)醫(yī)院64排螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)確診為急性肺栓塞栓塞癥；②符合《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南2018中國(guó)專家共識(shí)》提出的急性高危肺血栓栓塞癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③具有急性高危肺血栓栓塞癥的溶栓適應(yīng)證；④對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)構(gòu)性顱內(nèi)疾病或者是近期有頭部骨折性外傷或者頭部損傷；②有腦出血病史或者近3個(gè)月內(nèi)有缺血性腦卒中；③有活動(dòng)性內(nèi)出血或者有自發(fā)性出血傾向者；④近期有不可壓迫止血部位的大手術(shù)；⑤較難控制血壓的高血壓患者；⑥血小板計(jì)數(shù)(PLT)<100×109/L者；⑦有其他相對(duì)禁忌證者。[1]

1.3 治療方法 患者均給予臥床、心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)測(cè)等常規(guī)治療，對(duì)患者進(jìn)行止痛、鎮(zhèn)靜以及給予積極的呼吸與循環(huán)治療。

1.3.1 對(duì)照組:給予尿激酶靜脈滴入溶栓治療：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予尿激酶(開(kāi)封康諾藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100萬(wàn)U)2萬(wàn)U/kg和100 ml 0.9%氯化鈉溶液混合，持續(xù)靜脈滴注2 h。

1.3.2 研究組:給予rhPro-UK靜脈滴入溶栓治療：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，首先靜脈注射普通肝素60 U/kg,20 mg的rhPro-UK(上海天士力藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50萬(wàn)U)溶于10 ml的0.9%氯化鈉溶液3 min靜脈注射，剩余30 mg rhPro-UK溶于90 ml的0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注30 min。

1.3.3 2組溶栓結(jié)束后，每2～4小時(shí)測(cè)定1次APTT,當(dāng)其水平小于正常值的2倍時(shí)開(kāi)始應(yīng)用依諾肝素鈉1 mg/kg,皮下注射，12 h/次，在采用上述方式的同時(shí)，采用 2.5～3 mg/d 華法林治療，當(dāng)連續(xù)2 d的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)達(dá)2～3或PT至1.5～2.5倍時(shí)即可停用依諾肝素鈉治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)患者治療2周后，參照相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)[2]，比較2組的治療效果。治愈：64排螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)示肺動(dòng)脈栓塞完全消失，且患者臨床癥狀、體征完全消失。有效：CTPA提示肺血栓栓塞明顯減輕。患者臨床癥狀、體征明顯改善。無(wú)效：CTPA提示肺血栓栓塞沒(méi)有任何改變或者加重?；颊吲R床癥狀、體征無(wú)明顯改善。有效+治愈=總有效。(2)于治療前1 d和療程結(jié)束后,記錄患者的動(dòng)脈血氧飽和度 (SaO2)，血?dú)夥治鰞x(美國(guó)GEM，3500)檢測(cè)2組動(dòng)脈氧分壓(PaO2)，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2),用全自動(dòng)電子血壓計(jì)(日本歐姆龍，J760)檢測(cè)2組24 h平均收縮壓(24 h SBP)，對(duì)所有入組人群溶栓前后進(jìn)行超聲心電圖檢查。獲取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸和短軸面，心尖四腔面的多普勒超聲心動(dòng)圖影像，記錄右心室左右徑、主肺動(dòng)脈徑、并對(duì)三尖瓣反流情況進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)測(cè)定三尖瓣最大反流速度來(lái)評(píng)估肺動(dòng)脈收縮壓。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)試劑法檢測(cè)2組血漿D-二聚體(D-D)、NT-proBNP水平，試劑盒均購(gòu)自上海研盟生物科技有限公司。(3)2組的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 研究組治療總有效率為96.08%高于對(duì)照組的82.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.993，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者療效比較 n=51,例(%)

2.2 2組患者血氧情況比較 治療后2組PaO2、PaCO2、SaO2水平均高于治療前(P<0.05)，研究組PaO2、PaCO2、SaO2水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血氧情況比較

2.3 2組患者血壓、D-D比較 治療后2組SBP均明顯高于治療前(P<0.05)，2組PASP、D-D均明顯低于治療前(P<0.05)。研究組SBP明顯高于對(duì)照組，PASP、D-D明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者血壓、D-D比較

2.4 2組患者RR、HR、NT-proBNP比較 治療后2組RR、HR、NT-proBNP水平均低于治療前(P<0.05)，研究組RR、HR、NT-proBNP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者RR、HR、NT-proBNP比較

2.5 2組患者右心室左右徑、主肺動(dòng)脈徑比較 治療后2組右心室左右徑、主肺動(dòng)脈徑明顯小于治療前(P<0.05)，研究組右心室左右徑、主肺動(dòng)脈徑均小于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者右心室左右徑、主肺動(dòng)脈徑比較

2.6 2組患者不良反應(yīng)情況比較 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%(40/51)，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.92%(20/51)，2組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.708，P>0.05)。

3 討論

急性肺血栓栓塞癥發(fā)生后，肺動(dòng)脈及其分支被靜脈系統(tǒng)或者右心脫落的血栓阻塞，發(fā)生肺組織壞死，嚴(yán)重影響肺通氣、換氣功能，高危型急性肺血栓栓塞癥屬于肺栓塞的危重癥，多伴有大面積的肺栓塞、持續(xù)性低血壓、心率失常，甚至休克等，嚴(yán)重威脅患者生命健康[3,4]。研究表明，rhPro-UK作為一類新型的溶栓藥物，能在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上提高溶栓效果，治療急性心肌梗死療效確切，其應(yīng)用價(jià)值得到越來(lái)越多臨床專家學(xué)者的認(rèn)可[5,6]。本文探討rhPro-UK在急性高危肺栓塞的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)藥物溶栓治療后，2組患者的血壓較溶栓前上升，心率較溶栓前降低，呼吸頻率較溶栓前減慢。2組患者的動(dòng)脈血?dú)夥治鍪荆杭毙苑窝ㄋㄈY患者的動(dòng)脈血氧飽和度(SO2)，氧分壓(PO2)和二氧化碳分壓(PCO2)均出現(xiàn)了下降,2組患者經(jīng)藥物溶栓治療 SO2，PO2，PCO2均出上升，結(jié)果顯示藥物溶栓治療可顯著提高急性肺血栓栓塞癥患者血氧分壓、二氧化碳分壓水平，改善血壓水平。研究組治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組，PaO2、SaO2、24 h SBP水平優(yōu)于對(duì)照組，提示rhPro-UK可提高急性高危肺血栓栓塞癥患者臨床療效，改善血氧、血壓情況。研究表明，尿激酶原是尿激酶的前體，為一種蛋白酶，同時(shí)也是一種纖溶酶原激活劑[7]。另外，尿激酶原能夠直接激活血栓表面的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，使血栓溶解[8]。尿激酶原暴露血栓纖維蛋白E片段的能力更強(qiáng)，與該片段C段兩個(gè)賴氨酸殘基上的纖溶酶原結(jié)合能力更強(qiáng)，從而更能激活其活性，發(fā)揮更強(qiáng)效的抗凝作用[9,10]。rhPro-UK可促進(jìn)血栓堵塞區(qū)域的血管再生，促進(jìn)血液流動(dòng)，因此溶栓能力更強(qiáng)，抗凝效果更佳[11,12]。靜脈給藥時(shí)，該藥在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)相對(duì)非活性狀態(tài)，對(duì)血漿內(nèi)源性纖溶酶原影響很小，只有在血栓表面，被激肽酶或纖溶酶激活，部分變成雙鏈UK，后者激活結(jié)合在血栓表面構(gòu)型有所改變的纖溶酶原變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白部分溶解，而尿激酶則表現(xiàn)為活性狀態(tài)，可影響內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)，一定程度地反饋性抑制纖溶酶原降解[13,14]，因此與尿激酶相比，尿激酶原溶解血栓的能力更大，從而更能減少肺部栓塞，提高臨床療效，改善機(jī)體血氧、血壓等情況。

治療后2組右心室右徑、主肺動(dòng)脈徑、肺動(dòng)脈收縮壓、NT-proBNP及D-二聚體均顯著下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組右心室左右徑、主肺動(dòng)脈、肺動(dòng)脈收縮壓及D-二聚體改善的幅度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。Monte等[15]研究表明，rhPro-UK更能減輕急性肺血栓栓塞癥患者右心負(fù)荷，效果更佳。Qreb等[16]研究表明，尿激酶原可在短時(shí)間內(nèi)沖擊大塊血栓，使其集中溶解，而后在較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)對(duì)小塊血栓進(jìn)行持續(xù)性溶解，從而發(fā)生更強(qiáng)力的抗凝作用。本研究結(jié)果顯示，2組患者藥物溶栓治療后2組右心室右徑、主肺動(dòng)脈徑、肺動(dòng)脈收縮壓、血漿中 NT-proBNP 的水平顯著降低。心室肌細(xì)胞在心室擴(kuò)張或者壓力負(fù)荷增加分泌NT-proBNP，NT-proBNP的高低與心室擴(kuò)張或者壓力負(fù)荷密切相關(guān)，可反映心室擴(kuò)張程度和心室內(nèi)壓力大小。急性肺栓塞栓塞癥患者，右心或者靜脈系統(tǒng)血栓脫落阻塞了肺動(dòng)脈及其分支后，導(dǎo)致體液因子的釋放，加之血管由于缺乏氧氣而引起血管的收縮，肺動(dòng)脈壓力升高，右心室后負(fù)荷增加，心室壁張力升高，血中NT-proBNP 升高，本研究中，對(duì)照組和研究組在給予靜脈藥物溶栓治療后，NT-proBNP 均較溶栓前明顯降低，說(shuō)明藥物溶栓后阻塞肺動(dòng)脈的血栓被溶解，肺動(dòng)脈阻力減少，右心室后負(fù)荷降低，心室壁張力減低，因而NT-proBNP下降，說(shuō)明溶栓后患者右心功能好轉(zhuǎn)。另外，本研究中的2組的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，說(shuō)明rhPro-UK治療急性高危肺血栓栓塞癥具有較高的用藥安全性。

綜上所述，對(duì)急性高危肺血栓栓塞癥患者給予注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)溶栓治療，可改善血氧、降低肺動(dòng)脈壓力，改善右心功能，具有較高的有效性及安全性。但本次注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)溶栓治療采用的方案是借鑒于急性心肌梗死的溶栓方案，其溶栓藥物的劑量及方法有待于在今后的臨床試驗(yàn)中予以進(jìn)一步探索。