方樺 孫振剛 趙國(guó)永 鮑凌雲(yún) 王南南

肝癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性疾病之一，世界上，肝癌是第六高發(fā)病率和第四高死亡率的惡性腫瘤[1]。我國(guó)是肝癌的高發(fā)區(qū)，肝癌居我國(guó)惡性腫瘤的第四位，是我國(guó)第二大腫瘤致死病因[2]。雖然近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)發(fā)展迅猛，但肝癌患者的5年生存率仍然很低，僅為12.1%[3]。腫瘤分期是肝癌患者生存和治療的重要預(yù)測(cè)因素，然而它們主要基于影像學(xué)檢查，無(wú)法提供足夠的腫瘤生物學(xué)信息，這可能最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和死亡。甲胎蛋白(AFP)是唯一被廣泛研究的可能影響預(yù)后的生物標(biāo)志物[4]，由于30%～50%的肝癌患者AFP水平正常，導(dǎo)致AFP在評(píng)估患者預(yù)后方面有很大的局限性[5]。因此，建立新的肝癌預(yù)后評(píng)估指標(biāo)具有重要的意義。近年來(lái)研究表明，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)與惡性腫瘤患者的預(yù)后有顯著的相關(guān)性[2,3]。研究人員提出了一類(lèi)基于白細(xì)胞的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估系統(tǒng)性炎癥程度，包括中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)。因此，本研究探討NLR在我國(guó)肝癌患者中的表達(dá)水平及其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取赤峰市翁牛特旗醫(yī)院2016年1月至2019年12月收治的159例肝癌患者，男122例，女37例；年齡31～88歲，平均年齡(62.23±1.04)歲；1～16.7 cm，平均單個(gè)腫瘤(6.02±3.19)cm；血管侵犯69例；肝外轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例；遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移(包括肺、骨、腹腔、胰腺)40例；中國(guó)肝癌分期：Ⅰ～Ⅱa期49例，Ⅱb～Ⅳ期110例；巴塞羅那(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期：0～B期72例，C～D期87例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①肝癌診斷明確[血清AFP、影像學(xué)檢查和(或)病理][6,7]；②未經(jīng)過(guò)腫瘤治療，包括手術(shù)、介入、放化療及靶向治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他腫瘤、全身感染及自身免疫系統(tǒng)疾病；②應(yīng)用抗生素；③應(yīng)用干擾素、白介素或其他類(lèi)似藥物；④脾切除。

1.3 血常規(guī)檢測(cè)方法 真空采血管取靜脈血4 ml，顛倒混勻，動(dòng)作輕柔，用XN-1000全自動(dòng)血液分析儀(sysmex)測(cè)定白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值等指標(biāo)。計(jì)算NLR。

1.4 隨訪

1.4.1 隨訪時(shí)間:末次隨訪時(shí)間2020年12月，平均隨訪(53.52±1.44)個(gè)月。

1.4.2 隨訪內(nèi)容:患者均進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、AFP、癌胚抗原(CEA)、腹部超聲、增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)和胸部X線檢查。根據(jù)中國(guó)肝癌分期系統(tǒng)和BCLC分期系統(tǒng)進(jìn)行肝癌分期。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后影響因素分析 159例肝癌患者中位OS為16個(gè)月，第1、3和5年生存率分別為61.6%、36.9%和9.4%。單因素分析顯示：東部腫瘤協(xié)作組的機(jī)體狀態(tài)(PS)評(píng)分、腫瘤大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、中國(guó)肝癌分期、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、AFP和NLR水平與患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。多因素COX回歸模型分析顯示：中國(guó)肝癌分期、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)和NLR是獨(dú)立的預(yù)后影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 肝癌患者OS的預(yù)后因素的單因素和多因素分析

2.2 不同臨床特征肝癌患者NLR水平比較 PS評(píng)分3～4分、腫瘤>5 cm、腫瘤數(shù)目多個(gè)、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、AFP≥400 ng/ml和TBIL>17.1 μmol/L的患者NLR水平升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床特征肝癌患者NLR水平比較

2.3 生存組和死亡組NLR水平比較 21例和138例肝癌患者分別進(jìn)入生存組和死亡組，結(jié)果顯示生存組肝癌患者NLR水平低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 生存組和死亡組NLR水平比較

2.4 NLR臨界值分析 NLR的ROC曲線結(jié)果表明：NLR的理想臨界值為2.97，NLR曲線下面積為 0.81(95%CI，0.74～0.89)，NLR敏感性和特異性分別為64.5%，95.2%。見(jiàn)圖1。

圖1 肝癌患者NLR的ROC曲線

2.5 影響肝癌患者NLR水平的多因素分析 多因素Logistic回歸模型分析顯示：肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯和AFP水平是影響肝癌患者NLR水平的因素(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 影響肝癌患者NLR水平的因素分析

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究逐步揭示了炎性反應(yīng)與惡性腫瘤之間的相互關(guān)系[8]，炎癥通常發(fā)生在組織癌變之前，在惡性腫瘤的發(fā)生、血管生成、基因組不穩(wěn)定性和系統(tǒng)性改變中起著重要的作用[9]。我國(guó)肝癌患者主要由病毒感染引起，其炎癥狀態(tài)是肝癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。持續(xù)性全身炎性反應(yīng)(SIR)被廣泛認(rèn)為是肝癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)微環(huán)境影響機(jī)體炎性細(xì)胞的組成和炎性因子的水平。因此，對(duì)系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物的定性定量研究有助于構(gòu)建肝癌預(yù)后評(píng)價(jià)體系。由于炎癥的系統(tǒng)性改變會(huì)引起外周血白細(xì)胞的改變，一些科學(xué)家認(rèn)為NLR是惡性腫瘤炎癥程度的替代指標(biāo)[10,11]。

在大多數(shù)研究中，NLR的臨界值是由經(jīng)驗(yàn)確定的。本研究中，ROC曲線分析顯示，NLR的最佳臨界值為2.97，ROC曲線下面積為 0.81(95%CI，0.74～0.89)，敏感性和特異性分別為64.5%95.2%?？捎糜陬A(yù)測(cè)肝癌患者的預(yù)后。

研究表明，NLR的水平與肝癌患者臨床特征相關(guān)，如BCLC分期、腫瘤大小、腫瘤分化等級(jí)、腫瘤數(shù)量、血清AFP水平和血管侵犯[17-20]。本研究中，生存組的NLR水平顯著低于死亡組，再次印證NLR水平升高的肝癌患者預(yù)后較差。單因素分析顯示：PS評(píng)分3～4分、腫瘤>5 cm、腫瘤數(shù)目多個(gè)、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、AFP≥400 ng/ml和TBIL>17.1 μmol/L的患者NLR水平升高，將單因素分析有意義的因素代入到多因素分析結(jié)果顯示：肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯和AFP是影響肝癌患者NLR水平的因素，提示NLR表達(dá)水平升高在一定程度上反映了肝癌的嚴(yán)重程度。肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯和AFP≥400 ng/ml均提示腫瘤具有侵襲性，NLR水平升高與腫瘤的侵襲性行為相關(guān)，因此NLR可能是疾病嚴(yán)重程度的預(yù)后標(biāo)志物。

綜上所述，NLR是預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后的一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物，也可以反映疾病的嚴(yán)重程度。建議動(dòng)態(tài)檢測(cè)NLR，以彌補(bǔ)目前肝癌分期系統(tǒng)對(duì)肝癌預(yù)后判斷的不足。