孫艷 代丹嬌 陳智偉 張華清

胰高血糖素分泌過(guò)量是糖尿病的重要表現(xiàn)之一，2型糖尿病患者常伴隨慢性持續(xù)性高胰高血糖素血癥[1,2]。糖尿病的病理生理學(xué)包括雙激素理論，即胰島素缺乏和(或)抵抗伴有胰高血糖素的絕對(duì)或相對(duì)過(guò)量[3]。因此，糖尿病是胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞功能受損導(dǎo)致胰高血糖素和胰島素的異常分泌引起的復(fù)雜疾病。然而，α細(xì)胞功能障礙在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中的作用，尤其是α細(xì)胞功能亢進(jìn)是原發(fā)還是繼發(fā)于β細(xì)胞功能下降存在爭(zhēng)議。在糖尿病的早期階段，胰島素分泌缺陷是可逆的。研究表明，在新診斷的2型糖尿病患者使用短期強(qiáng)化胰島素治療可以改善β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)血糖穩(wěn)定甚至在停止治療后仍維持正常血糖水平[4,5]。但α細(xì)胞功能相關(guān)研究筆者所見(jiàn)較少。此外，對(duì)于短期強(qiáng)化胰島素治療大多數(shù)研究的治療時(shí)間為2～8周[6,7]。我國(guó)指南建議行2周至3個(gè)月的胰島素強(qiáng)化治療[8]。本研究比較相較于12周口服降糖藥，12周強(qiáng)化胰島素治療對(duì)新診斷的2型糖尿病患者及其α細(xì)胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月至2018年12月于我院內(nèi)分泌科就診且新診斷為2型糖尿病患者108例。其中男55例，女53例；年齡(47.2±13.8)歲；體重指數(shù)(body mass index，BMI)(25.8±4.4)kg/m2。將108例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組54例。所有患者知情，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 6個(gè)月內(nèi)診斷為2型糖尿??；②年齡>18歲；③糖化血紅蛋白在9%～11%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病酮癥酸中毒；②肝、腎功能不全；③合并其他糖尿病并發(fā)癥。

1.3 治療方法 觀察組接受強(qiáng)化胰島素治療，對(duì)照組接受口服降糖藥治療。觀察組患者接受12周的胰島素強(qiáng)化治療，方案為門(mén)冬胰島素胰島素泵持續(xù)皮下注射治療+二甲雙胍0.5 g，1次/d。對(duì)照組患者接受12周的口服降糖藥治療，方案為二甲雙胍0.5 g,3次/d，格列美脲2～4 mg,1次/d,阿卡波糖(50～100 mg/d,3次/d)或苯甲酸阿格列汀(25 mg,1次/d)。每3天調(diào)整一次胰島素或口服降糖藥劑量，以達(dá)到并維持血糖處于以下目標(biāo)血糖范圍內(nèi)：空腹血糖4.4～6.1 mmol/L，餐后血糖4.4～7.8 mmol/L。12周后，觀察組停用胰島素，繼續(xù)服用二甲雙胍并根據(jù)病情增加其他降糖藥[格列美脲(2～4 mg,1次/d)、阿卡波糖(50～100 mg/d,3次/d)或苯甲酸阿格列汀(25 mg,1次/d)]。對(duì)照組繼續(xù)使用原治療方案。隨訪中，根據(jù)患者血糖對(duì)降糖藥物進(jìn)行調(diào)整。若患者服用2種或更少藥物后，1個(gè)月內(nèi)均達(dá)到目標(biāo)血糖，停止使用降糖藥物并鼓勵(lì)患者通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行血糖控制。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 治療開(kāi)始時(shí)收集患者基本信息，性別、身高、體重、年齡等。在治療時(shí)、治療12周后和治療12個(gè)月后收集患者血液樣本進(jìn)行以下檢測(cè)：使用酶標(biāo)儀(Biocell Ht-1，R&D system)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)胰島素原水平；用放射免疫測(cè)定法(羅氏診斷)檢測(cè)胰高血糖素和C肽；使用生化分析儀(Roche P800型全自動(dòng)生化分析儀)葡萄糖氧化酶法檢測(cè)血糖；用高效液相色譜法(Bio-rad)檢測(cè)糖化血紅蛋白。

1.4.2 患者均常規(guī)尿液、血液檢查、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)和心電圖。并接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(meal tolerance test)，服用82.5 g含水葡萄糖粉。在0(禁食)、30、120 min的時(shí)間點(diǎn)測(cè)量血糖、胰高血糖素、胰島素原和C肽水平。早期胰島素分泌指數(shù)用30 min的C肽/血糖(ΔCP30/ΔG30)評(píng)估；總體胰島素分泌指數(shù)用120 min的C肽/血糖(ΔCP120/ΔG120)評(píng)估。病情緩解定義為在不使用降糖藥的情況下，持續(xù)>6個(gè)月糖化血紅蛋白<7%。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 本研究納入108例新診斷為2型糖尿病患者，其中隨訪中丟失5例，最終103例入組。其中胰島素強(qiáng)化治療組52例，對(duì)照組51例。

2.2 2組患者治療前、治療12周和治療12個(gè)月時(shí)血糖參數(shù)變化 觀察組和對(duì)照組相比，基線時(shí)胰高血糖素、胰島素原/C肽、△CP30/△G30和△CP120/△G120差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。胰島素強(qiáng)化治療12周和12個(gè)月時(shí)，與基線相比，0、30和120 min時(shí)胰高血糖素水平和胰島素原/C肽顯著降低(P<0.001)，△CP30/△G30和△CP120/△G120顯著增高(P<0.001)。與常規(guī)口服降糖藥治療方法相比，胰島素強(qiáng)化治療在12周與12個(gè)月時(shí)，0、30和120 min時(shí)胰高血糖素水平和胰島素原/C肽更低(P<0.001)，△CP30/△G30更高(P<0.001)；而△CP120/△G120 12周時(shí)更高(P<0.001)，第12個(gè)月時(shí)無(wú)差異(P=1.000)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前、治療12周和治療12個(gè)月時(shí)血糖參數(shù)變化

2.3 2組患者12周和12個(gè)月時(shí)血糖和血脂情況 在胰島素強(qiáng)化治療組中，在12周和12個(gè)月分別有98.1%和80.8%的患者達(dá)到目標(biāo)血糖(糖化血紅蛋白<7%)，而在口服降糖藥治療組中，僅有60.8%和35.3%的患者達(dá)到目標(biāo)血糖，顯著較低(P<0.001)。且強(qiáng)化胰島素治療組在12周和12個(gè)月時(shí)三酰甘油和血清總膽固醇水平較低(P<0.05)。12個(gè)月后，強(qiáng)化胰島素治療組的患者病情緩解率為26.9%高于口服降糖藥治療組的3.9%(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者12周和12個(gè)月時(shí)血糖和血脂情況

3 討論

胰島素原在胰蛋白酶和羧肽酶作用下轉(zhuǎn)化為等摩爾濃度的胰島素和C肽。胰島素原樣物質(zhì)在健康人空腹時(shí)僅占血清免疫反應(yīng)性胰島素的15%[9]。然而，2型糖尿病患者體內(nèi)的胰島素原/C肽比值明顯高于正常水平，且可作為胰島素合成功能障礙和胰島素抵抗的高度特異性標(biāo)志物[10]。

本研究中，新診斷2型糖尿病患者基線胰島素/C肽比例約為28，顯著高于正常值14。此外，反映早期和總胰島素分泌的指標(biāo)△CP30/△G30和△CP120/△G120明顯低于正常水平，表明新診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞功能受損。說(shuō)明患者存在胰島素合成和分泌異常。同時(shí)，患者胰高血糖素同樣高于正常值，表明其存在α細(xì)胞功能亢進(jìn)。觀察組患者在短期胰島素強(qiáng)化治療后胰島素原/C肽比值低于基線，并伴隨較高的△CP30/△G30和△CP120/△G120。說(shuō)明改治療方法可改善胰島素的合成和β細(xì)胞的分泌。在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的所有時(shí)間點(diǎn)，胰島素強(qiáng)化治療也與胰高血糖素含量的降低有關(guān)，盡管未達(dá)到正常胰高血糖素水平。該結(jié)果與其他研究[11,12]一致。

α細(xì)胞功能亢進(jìn)是原發(fā)還是繼發(fā)于β細(xì)胞減少尚無(wú)共識(shí)。有報(bào)道認(rèn)為糖尿病患者胰高血糖素水平升高是由β細(xì)胞功能減弱導(dǎo)致[13]。同時(shí)有報(bào)道認(rèn)為α細(xì)胞功能亢進(jìn)與β細(xì)胞功能減弱同時(shí)發(fā)生發(fā)展[14]。在本研究中，胰島素強(qiáng)化治療后第12周的胰島素原/C肽比值顯著降低，接近于正常水平，表明β細(xì)胞功能有很大改善。然而，在此情況下患者胰高血糖素水平仍高于正常值。表明原發(fā)性α細(xì)胞缺陷可能并未隨著β細(xì)胞功能的恢復(fù)而改善。據(jù)此推測(cè)早期α細(xì)胞功能與β細(xì)胞功能無(wú)關(guān)。

同時(shí)，本研究新診斷的2型糖尿病患者接受強(qiáng)化胰島素治療12周后，在之后的1年隨訪中，與口服降糖藥患者相比，達(dá)到目標(biāo)血糖(糖化血紅蛋白<7%)的比例更高，且在12周和12個(gè)月是三酰甘油和血清總膽固醇水平更低。該數(shù)據(jù)表明，與口服降糖藥相比，短期胰島素強(qiáng)化治療可實(shí)現(xiàn)更好更長(zhǎng)的代謝改善。

綜上所述，本短期胰島素強(qiáng)化治療有助于改善新診斷2型糖尿病患者的α細(xì)胞和β細(xì)胞功能，從而更好的進(jìn)行長(zhǎng)期代謝控制。β細(xì)胞分泌減少和伴隨的α細(xì)胞功能障礙都可能參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。