張祥生

先天性甲狀腺功能低下(CH)是臨床中常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，CH發(fā)病率為0.6%～0.9%，甲狀腺激素分泌不足是發(fā)病的常見(jiàn)病因[1]。新生兒CH發(fā)病在早期并無(wú)明顯癥狀，較容易被忽視，延誤最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致新生兒發(fā)生不可逆的生長(zhǎng)發(fā)育障礙[2]。常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持、規(guī)范喂養(yǎng)等干預(yù)措施雖在短時(shí)間內(nèi)可有效改善患兒的臨床癥狀，但患兒甲狀腺激素分泌功能未得到明顯改善，且仍有預(yù)后不佳[3]。左旋甲狀腺素(L-T4)是目前治療CH的理想方法，藥物口服吸收后利用度高，不僅可改善患兒臨床癥狀，還可促進(jìn)患兒甲狀腺功能提高，但仍有部分CH患兒經(jīng)L-T4規(guī)范治療后存在智力障礙風(fēng)險(xiǎn)，生長(zhǎng)發(fā)育受損，遠(yuǎn)期療效不佳[4,5]。故尋求可早期預(yù)測(cè)CH患兒經(jīng)L-T4規(guī)范治療后遠(yuǎn)期療效的指標(biāo)十分必要。維生素D是調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，影響機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，在眾多疾病發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用，血清25-羥維生素D[25-(OH)-D]是維生素D的主要存在形式，研究顯示，25-(OH)-D與甲狀腺功能減退有一定聯(lián)系[6]。故推測(cè)25-(OH)-D可能與CH患兒L-T4治療的遠(yuǎn)期療效存在一定聯(lián)系。本研究觀察CH患兒25-(OH)-D表達(dá)，分析25-(OH)-D與患兒遠(yuǎn)期療效的關(guān)系，為后續(xù)提高CH患兒的遠(yuǎn)期治療效果提供依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2017年12月于我院分娩的65例新生兒CH患兒，其中男30例，女35例；初診日齡3～7 d，平均日齡(5.04±0.36)d；出生時(shí)體重2.3～4.3 kg，平均(3.37±0.31)kg；分娩方式：陰道分娩40例，剖宮產(chǎn)25例；主要撫養(yǎng)人文化水平：高中及以下21例，大?；蛑袑?0例，本科及以上14例。本研究符合倫理學(xué)相關(guān)規(guī)定，且患兒家屬對(duì)本研究資料采集知情。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》[7]中新生兒CH診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室血清檢查、X檢查等確診；②患兒均為非早產(chǎn)兒；③患兒均在婦幼保健院接受L-T4規(guī)范治療，并獲得隨訪結(jié)果，隨訪時(shí)間≥3年；④相關(guān)病歷資料及相關(guān)量表評(píng)分表資料等均完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并先天性心臟病患兒；②合并顱內(nèi)感染、窒息、缺血缺氧性腦疾??；③治療過(guò)程中因轉(zhuǎn)院或其他因素導(dǎo)致治療中斷；④合并其他遺傳性、代謝性或內(nèi)分泌性疾?。虎莅槟δ墚惓?。

1.3 方法

1.3.1 L-T4治療:均給予口服L-T4(Merck KGaA，規(guī)格：50 μg/片)規(guī)范治療，根據(jù)患兒體重、血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)等水平確定初始劑量：5～15 μg·kg-1·d-1，1次/d，晨起服用；治療2～4周復(fù)查TSH、FT4等血清指標(biāo)，若有異常，調(diào)整L-T4劑量，維持TSH在正常范圍內(nèi)、FT4水平在正常高值為劑量合適標(biāo)準(zhǔn)；1周歲以內(nèi)每1～2個(gè)月隨訪1次，復(fù)查血清指標(biāo)；1～3周歲每2～3個(gè)月隨訪1次；3周歲以上每6個(gè)月隨訪1次；隨訪期間根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及TSH、FT4等監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物用量，持續(xù)使TSH在正常范圍內(nèi)、FT4水平在正常高值范圍。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效評(píng)估及分組:隨訪結(jié)束時(shí)，參照韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI)[8]評(píng)估患兒遠(yuǎn)期療效，該量表共包括操作智商、語(yǔ)言智商及總智商3個(gè)維度，進(jìn)入測(cè)試者信息管理，輸入相關(guān)信息，選擇城市或農(nóng)村對(duì)應(yīng)不同常模表，保存，開(kāi)始測(cè)試各個(gè)量表，完畢后點(diǎn)擊生成個(gè)人報(bào)告，自動(dòng)生成總智商評(píng)分；總智商得分≥85分為智力正常；總智商得分在70～84分間為臨界水平，<70分為智力低下；本研究中將C-WYCSI中總智商得分<85分納為療效不佳組；反之為療效較好組。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè):患兒治療開(kāi)始前空腹采血5 ml，置于抗凝管中靜置60 min，以3 000 r/min速率離心10 min(湖南湘立科學(xué)儀器有限公司提供的XL5A型離心機(jī))，分離血清，置于-20℃環(huán)境中保存待檢；采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血清25-(OH)-D、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平，試劑盒均由美國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司提供；所有操作均嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 L-T4治療遠(yuǎn)期預(yù)后及分組情況 65例CH患兒評(píng)估顯示，療效不佳16例占24.62%(16/65)；療效較好49例占75.38%(49/65)。

2.2 2組患兒基線資料比較 2組患兒基線資料比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；療效不佳組患兒血清IGF-1、25-(OH)-D水平均低于療效較好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒基線資料比較

2.3 各指標(biāo)影響CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3.1 二元回歸分析:將血清IGF-1、25-(OH)-D表達(dá)作為協(xié)變量，將CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效作為因變量(1=療效不佳，0=療效較好)，經(jīng)二元Logistic回歸分析顯示，血清IGF-1、25-(OH)-D低表達(dá)均可能是CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 二元Logistic回歸分析

2.3.2 多元回歸分析:將CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效作為因變量(1=療效不佳，0=療效較好)，將血清IGF-1、25-(OH)-D表達(dá)作為協(xié)變量，同時(shí)納入性別、出生時(shí)體重等其他經(jīng)初步檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料，建立多元Logistic回歸模型，在校正性別、出生時(shí)體質(zhì)量等基線資料帶來(lái)影響后，結(jié)果顯示，血清IGF-1、25-(OH)-D低表達(dá)均是CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各指標(biāo)影響CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效的多元Logistic回歸分析

2.4 血清25-(OH)-D水平預(yù)測(cè)CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效的價(jià)值分析 將CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效作為狀態(tài)變量(1=療效不佳，0=療效較好)，將血清25-(OH)-D的表達(dá)作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線圖，結(jié)果顯示，當(dāng)血清25-(OH)-D的cut-off值取值為59.470 nmol/L時(shí)，提示CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳高風(fēng)險(xiǎn)，且此時(shí)血清25-(OH)-D水平預(yù)測(cè)CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的AUC為0.885(95%CI：0.768～1.000)，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)圖1。

圖1 血清25-(OH)-D水平預(yù)測(cè)CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期預(yù)后價(jià)值的ROC曲線圖

3 討論

有研究表明，新生兒CH無(wú)特異性癥狀表現(xiàn)，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的智殘性疾病，一旦出現(xiàn)癥狀，是不可逆的，此病遲發(fā)現(xiàn)對(duì)兒童智力發(fā)育影響很大，盡早實(shí)施激素替代治療對(duì)促進(jìn)患兒預(yù)后，減輕體格及智力發(fā)育損害具有重要作用[9]。L-T4活性與甲狀腺激素T3或T4有一定相似處，口服后無(wú)首過(guò)清除作用，半衰期較短，應(yīng)用在CH患兒中，可提高線粒體代謝及能量利用水平，促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育，且不會(huì)因長(zhǎng)期攝入L-T4引起甲狀腺激素蓄積，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，安全性好，應(yīng)用廣泛[10,11]。但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，CH經(jīng)L-T4治療后，仍有部分患兒出現(xiàn)智力障礙，遠(yuǎn)期效果不佳[12]。

已有的研究表明，甲狀腺激素生理作用較為廣泛，可調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝等過(guò)程，而這一過(guò)程失調(diào)是導(dǎo)致CH患兒智力障礙的重要因素[13]。甲狀腺激素不僅受甲狀腺自身功能調(diào)節(jié)，還受內(nèi)分泌腺如IGF軸的影響，IGF-1是一種單鏈蛋白，功能與胰島素近似，與甲狀腺激素可相互調(diào)節(jié)作用，具有較好地促進(jìn)新陳代謝的能力[14,15]。IGF-1可抑制甲狀腺細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞分化，同時(shí)可與TSH共同促進(jìn)甲狀腺球蛋白表達(dá)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1有一定免疫調(diào)節(jié)作用，可在一定程度上促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，提高抗體反應(yīng)，進(jìn)而參與甲狀腺免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，CH可導(dǎo)致IGF-1水平下降，影響生長(zhǎng)發(fā)育[17]。故推測(cè)IGF-1水平可能與CH患兒遠(yuǎn)期療效有一定聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示，療效不佳組患兒血清IGF-1水平低于較好組，且經(jīng)Logistic回歸分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清IGF-1低表達(dá)是CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的影響因素，但I(xiàn)GF-1影響CH患兒療效的OR值略低于血清25-(OH)-D，提示IGF-1指標(biāo)穩(wěn)定性不佳，可能易受其他因素影響。

維生素D是體內(nèi)重要的類固醇激素，主要作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡，有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還可通過(guò)影響免疫細(xì)胞增殖及分化等起到免疫調(diào)節(jié)作用[18]。25-(OH)-D是一種脂溶性維生素，是維生素D主要形式，主要通過(guò)與維生素D受體相結(jié)合發(fā)揮生理作用，研究證實(shí)，維生素D可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，通過(guò)影響免疫功能參與甲狀腺疾病發(fā)生及發(fā)展，且甲狀腺濾泡細(xì)胞中存在維生素D受體，提示25-(OH)-D在甲狀腺中發(fā)揮一種作用，可能是甲狀腺疾病發(fā)生及發(fā)展的重要因素[19]。

本研究結(jié)果顯示，療效不佳組患兒血清25-(OH)-D水平為(56.69±5.03)nmol/L均低于療效較好組的(70.02±5.69)nmol/L，且經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清25-(OH)-D低表達(dá)是CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的重要影響因素，提示血清25-(OH)-D水平與CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效存在一定的聯(lián)系。分析其原因可能為CH屬于甲狀腺疾病，主要原因是甲狀腺不發(fā)育或者發(fā)育不全，25-(OH)-D是維生素D重要形式，甲狀腺濾泡細(xì)胞中存在維生素D受體，故25-(OH)-D可能參與CH的發(fā)生及發(fā)展[20]。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)-D水平預(yù)測(cè)CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的AUC為0.885，有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且當(dāng)其cut-off值取59.470 nmol/L時(shí)，獲得最佳的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示血清25-(OH)-D可以作為早期預(yù)測(cè)CH患兒L-T4治療遠(yuǎn)期療效不佳的重要指標(biāo)，可指導(dǎo)早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與治療的展開(kāi)。但25-(OH)-D缺乏是否為CH病因之一，亦或僅僅只是CH的表現(xiàn)，均不清楚，具體的作用機(jī)制也尚待研究證實(shí)。

綜上所述，血清25-(OH)-D表達(dá)與CH患兒經(jīng)L-T4治療遠(yuǎn)期療效有關(guān)，低表達(dá)可能提示遠(yuǎn)期療效不佳高風(fēng)險(xiǎn)，早期監(jiān)測(cè)CH患兒血清25-(OH)-D水平，可指導(dǎo)患兒經(jīng)L-T4治療是否獲益理想或療效不佳風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)估，對(duì)指導(dǎo)早期合理治療計(jì)劃調(diào)整有積極意義。