張楠，王振宇，劉睿姝，郭佳洵，張瑞涵，黃云霞

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科1、皮膚科2，重慶 402160

失語是腦卒中后最常見的臨床癥狀之一，資料顯示急性腦卒中患者中約1/4出現(xiàn)失語癥狀，2/5的患者長期重度失語[1]。失語患者語言交流障礙或喪失，嚴(yán)重影響其日常交流及生活質(zhì)量[2]。臨床上治療失語癥的主要方法包括言語治療、藥物治療等，但療效欠佳[3-4]。近年來人們一直在探索非侵入性腦刺激(non-invasive brain stimulation，NIBS)在腦卒中后失語癥治療中的應(yīng)用，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是目前應(yīng)用最為廣泛的NIBS技術(shù)[5]。雖然目前相關(guān)的臨床研究較多，但至今尚未有對于低頻rTMS、高頻rTMS及tDCS等不同方案的NIBS之間的直接比較研究。本研究旨在通過網(wǎng)狀Meta分析評估非侵入性腦刺激對卒中后失語癥的相對療效，并根據(jù)療效對不同治療方案進(jìn)行排序，進(jìn)而篩選出臨床最佳的治療措施，以期為臨床制定治療方案提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)(VIP)、PubMed、Embase、Cochrane Library等中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年9月。中文檢索詞包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激、非侵入性腦刺激、腦卒中、失語、隨機(jī)對照試驗(yàn)；英文檢索詞包括repetitive transcranial magnetic stimulation、transcranial direct current stimulation、non-invasive brain stimulation、NIBS、stroke、randomized controlled trial等。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，采用單盲/雙盲/三盲設(shè)計，不局限于研究區(qū)域。(2)參與者類型：經(jīng)CT或MRI確診為腦出血或腦梗死，初次發(fā)病，右利手，病灶位于左側(cè)大腦半球，發(fā)病后出現(xiàn)失語癥的臨床癥狀。(3)干預(yù)方式：試驗(yàn)組采用rTMS(低頻或高頻不限)或tDCS。(4)主要結(jié)局指標(biāo)：失語指數(shù)(Aphasia Quotient，AQ)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)摘要、綜述、會議報告等；(2)臨床研究的重復(fù)報告；(3)研究數(shù)據(jù)不完整，或原始的研究數(shù)據(jù)不適合進(jìn)行Meta分析，與作者聯(lián)系無法獲得數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，所有的分歧均與第三位研究人員討論協(xié)商解決。提取的相關(guān)數(shù)據(jù)包括以下信息：作者信息、參與者、樣本量、隨機(jī)化方法、干預(yù)措施、治療相關(guān)的不良事件、結(jié)果評價方法及隨訪等。

1.4 質(zhì)量評價 兩位研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、發(fā)表選擇偏倚等方面對納入的隨機(jī)對照研究進(jìn)行質(zhì)量評價。若出現(xiàn)分歧則與第三位研究人員協(xié)商解決。

1.5 主要結(jié)局指標(biāo) 失語指數(shù)AQ主要評定患者是否存在失語現(xiàn)象，同時體現(xiàn)失語癥的嚴(yán)重水平，被視為失語癥好轉(zhuǎn)和惡化的重要評價指標(biāo)。判定標(biāo)準(zhǔn)為：AQ98.4～99.6分為正常，93.8分以下為失語癥。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行兩兩比較的直接Meta分析，并運(yùn)用ADDIS 1.16.8軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖及概率排序圖。對于二分類資料，采用比值比(odds ratio，OR)及95%CI作為效應(yīng)量指標(biāo)。OR＜1表示一種干預(yù)措施可能比另一種干預(yù)措施差；OR＞1則表示一種干預(yù)措施可能比另一種干預(yù)措施好；95%CI包含1代表差異無統(tǒng)計學(xué)意義。連續(xù)型資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)及95%CI作為效應(yīng)量指標(biāo)。SMD＜0表示一種干預(yù)措施可能比另一種干預(yù)措施差；SMD＞0則表示一種干預(yù)措施可能比另一種干預(yù)措施好；95%CI包含0代表差異無統(tǒng)計學(xué)意義。直接Meta分析中采用Q檢驗(yàn)和I2指數(shù)對各效應(yīng)大小的異質(zhì)性進(jìn)行評估，如果P＞0.1和I2＜50%，表明各研究結(jié)果具有較好的同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。如果P≤0.1和/或I2≥50%，研究結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。網(wǎng)狀Meta分析中采用Node-split模型來進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若亞組內(nèi)各研究無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)時，表明所納入研究異質(zhì)性較小，故采用一致性模型(consistency model)進(jìn)行分析；反之則采用非一致性模型(inconsistency model)進(jìn)行分析。采用排序概率表排列干預(yù)措施優(yōu)劣(其數(shù)值表示干預(yù)措施在第n位的概率)，關(guān)于本文的主要指標(biāo)，排序越靠前越好。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果 初步檢索出文獻(xiàn)共281篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得132篇文獻(xiàn)。經(jīng)閱讀文章標(biāo)題、摘要及全文后，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共15篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險評價 兩位研究人員使用Rev-Man5.3軟件來評估納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險。評估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評價

2.3 直接Meta分析

2.3.1 低頻rTMS+常規(guī)治療vs常規(guī)治療 所納入的文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)比較了低頻rTMS聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療的療效。結(jié)果顯示聯(lián)合低頻rTMS的試驗(yàn)組的AQ評分高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=14.04，95%CI=12.02～16.05，P＜0.05；I2=22%)，森林圖見圖3。

2.3.2 經(jīng)顱直流電刺激+常規(guī)治療vs常規(guī)治療 所納入文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)比較了經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療的療效。結(jié)果表明聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激的試驗(yàn)組的AQ評分高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=7.82，95%CI=5.21～10.44，P＜0.05，I2=7%)，森林圖見圖3。

圖3 低頻r TMS聯(lián)合常規(guī)治療及tDCS聯(lián)合常規(guī)治療分別與單純常規(guī)治療療效比較的森林圖

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 本研究共納入15篇文獻(xiàn)，共1 058名參與者，涉及7種干預(yù)措施。各項(xiàng)干預(yù)措施治療的網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖4。圖中連線表示兩種干預(yù)措施間有直接比較的證據(jù)，無連線則表示無直接比較證據(jù)；而連線上的數(shù)字表示進(jìn)行直接比較的證據(jù)的數(shù)目。

圖4 不同方案NIBS治療腦卒中后失語癥證據(jù)網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.4.2 總體結(jié)果 以常規(guī)治療作為對照組，結(jié)果顯示，高頻rTMS(左側(cè))+常規(guī)、低頻rTMS+常規(guī)、雙側(cè)rTMS+常規(guī)、tDCS+常規(guī)均優(yōu)于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD＞0，95%CI不包含0)。而高頻rTMS(右側(cè))+常規(guī)、假rTMS刺激+常規(guī)與常規(guī)治療組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD＜0，95%CI包含0)，見表2。

表2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.3 一致性檢驗(yàn) 采用Node-split模型來進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，各干預(yù)措施的節(jié)點(diǎn)分裂分析結(jié)果如圖5所示。結(jié)果顯示直接比較與間接比較之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，分析可信度高，故在一致性模型上進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

圖5 節(jié)點(diǎn)分裂分析結(jié)果

2.4.4 概率排序 進(jìn)一步應(yīng)用貝葉斯方法對各項(xiàng)干預(yù)措施進(jìn)行概率排序，結(jié)果顯示(圖6)：HF-rTMS(左側(cè))+常規(guī)＞LF-rTMS+常規(guī)＞雙側(cè)rTMS+常規(guī)＞tDCS+常規(guī)＞常規(guī)＞HF-rTMS(右側(cè))+常規(guī)。

圖6 概率排序表

2.5 安全性 無一例患者在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展。沒有研究報告受試者因不良事件而脫落。除一例患者在第一次治療期間發(fā)生頭暈(Hu等[20])外，其余患者均有良好的耐受性。治療期間未報告癲癇發(fā)作。

3 討論

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對高頻rTMS(左側(cè))、高頻rTMS(右側(cè))、低頻rTMS(右側(cè))、雙側(cè)rTMS、tDCS等不同方案的NIBS治療腦卒中后失語的療效進(jìn)行綜合比較，不僅納入了目前為止最新的相關(guān)研究，而且彌補(bǔ)了傳統(tǒng)Meta分析單一比較的不足，為腦卒中后失語癥臨床治療方案的選擇提供了更多的參考依據(jù)，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。本研究分析結(jié)果表明，與單純常規(guī)治療相比，除右側(cè)HF-rTMS外，其余干預(yù)措施均顯著促進(jìn)了腦卒中后失語癥患者的語言恢復(fù)。療效概率排序結(jié)果顯示：常規(guī)治療聯(lián)合HF-rTMS(左側(cè)Broca區(qū))的療效最好，其次是常規(guī)治療聯(lián)合LF-rTMS(右側(cè)鏡像Broca區(qū))，再者為常規(guī)治療聯(lián)合雙側(cè)rTMS，最后是常規(guī)治療聯(lián)合tDCS治療。

正常情況下，雙側(cè)大腦半球之間是相互抑制的，處于平衡狀態(tài)，即“經(jīng)胼胝體相互抑制”，而在腦卒中患者中的這種平衡被打破[21-22]。左側(cè)半球受損后，經(jīng)胼胝體對右側(cè)大腦半球的抑制作用減弱，右側(cè)大腦半球的興奮性增加，從而使右側(cè)大腦半球?qū)ψ髠?cè)大腦半球的抑制作用增加，因此也影響了失語癥患者語言功能的恢復(fù)。因此，抑制右半球活動和刺激左半球殘余功能區(qū)都能促進(jìn)失語癥患者言語功能的恢復(fù)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以通過激發(fā)磁場沖擊、誘發(fā)電流來改變和調(diào)節(jié)所應(yīng)用區(qū)域及相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)活動。一般來說，高頻rTMS(＞5Hz)可促進(jìn)大腦皮層的興奮性；相反，低頻rTMS(1Hz)可以抑制大腦皮層在治療過程中的興奮性。基于上述理論，采用高頻rTMS刺激患側(cè)大腦半球(左側(cè)大腦半球)或采用低頻rTMS刺激健側(cè)大腦半球(右側(cè)大腦半球)對言語功能恢復(fù)具有積極作用，這與本網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果一致。另外一些研究表明，占優(yōu)勢部位的左半球的功能恢復(fù)對于失語癥患者可能是必不可少的，而右半球的再募集可能只是部分補(bǔ)償作用(ILEMA等[23]，SHAH等[24])。同時，這一理論支持了本研究結(jié)果：采用高頻rTMS刺激患側(cè)大腦半球(左側(cè)大腦半球)的療效優(yōu)于采用低頻rTMS刺激健側(cè)大腦半球(右側(cè)大腦半球)。

經(jīng)顱直流電刺激主要由置于顱外的陽極、陰極兩個電極片構(gòu)成，兩個電極片均可產(chǎn)生恒定的、低強(qiáng)度的直流電，可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，對患者大腦皮層功能產(chǎn)生一定的影響。陽極刺激通常能增加刺激部位神經(jīng)元的興奮性，陰極刺激通常則是降低興奮性。本文所納入的3篇關(guān)于經(jīng)顱直流電刺激的研究，其試驗(yàn)組陽極均置于左側(cè)大腦半球Broca區(qū)，從而使患者左側(cè)大腦半球語言區(qū)大腦皮質(zhì)興奮性增加，促進(jìn)患者大腦半球重新建立新的半球間平衡模式，從而促進(jìn)腦卒中后失語癥患者言語功能的康復(fù)。

目前關(guān)于卒中后語言功能恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制仍不明確，病程不同、病灶大小及左側(cè)大腦半球受損程度不同均可對言語功能恢復(fù)產(chǎn)生影響，因此對于NIBS促進(jìn)語言功能恢復(fù)的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討和研究。

本研究的局限性包括：①樣本量較小，使數(shù)據(jù)的可靠性被輕微削弱；②納入研究中關(guān)于高頻經(jīng)顱磁刺激、雙側(cè)經(jīng)顱磁刺激以及經(jīng)顱直流電刺激的研究較少；③結(jié)果評價，刺激部位，患者患病時間，隨訪時間，在不同的研究之間均可能存在在一定的差異。因此本研究結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的多中心、大樣本RCT予以驗(yàn)證。

綜上所述，非侵入性腦刺激對腦卒中后失語癥患者言語功能恢復(fù)有積極的治療作用，其中，作用于左側(cè)大腦半球的高頻興奮性rTMS聯(lián)合常規(guī)治療的療效最佳。鑒于本研究的局限性，建議未來的臨床研究可以注重以下幾個方面：①目前大多數(shù)干預(yù)研究都使用作用于右側(cè)大腦半球的低頻抑制性rTMS，而關(guān)于作用于左側(cè)大腦半球的高頻興奮性rTMS的研究則少之又少，因此未來的臨床試驗(yàn)設(shè)計可以側(cè)重于高頻重復(fù)經(jīng)顱磁治療。②今后的臨床研究可以深入探討患者病程、卒中嚴(yán)重程度、失語癥類型對于治療的影響，以針對不同患者制定更加適宜的治療方案。③rTMS的參數(shù)選擇較多，除了刺激頻率外，還需要對其他作用參數(shù)，如刺激靶點(diǎn)、刺激次數(shù)等做出全面的分析和評價，從而使rTMS技術(shù)應(yīng)用更加完善。③將NIBS與功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)等影像學(xué)手段相結(jié)合，更全面地分析NIBS在失語癥治療中的療效與作用機(jī)制。