黃霞麗

鐵是生物體中含量最高的微量元素，在氧氣運輸、細胞代謝、酶催化中具有重要作用。作為血紅蛋白等蛋白質(zhì)的通用輔助因子，鐵參與氧運輸機制、線粒體呼吸、中間代謝和異種生物代謝以及細胞的生長和分化，在生物體內(nèi)起著非常重要的作用。

機體內(nèi)鐵的吸收主要是通過鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控來實現(xiàn)的，腸道中的十二指腸是膳食鐵的主要吸收部位，通過嚴格調(diào)節(jié)腸道中鐵的吸收和從組織儲庫（主要是脾臟和肝臟）釋放來維持血漿鐵穩(wěn)態(tài)，鐵穩(wěn)態(tài)的失衡可能會導(dǎo)致胞內(nèi)鐵的異常，最常見的就是鐵缺乏和鐵過載。當(dāng)鐵的損失長期超過鐵的攝入量時就會出現(xiàn)鐵缺乏，鐵缺乏是貧血的最常見原因。鐵過載則會增加身體組織中的氧化應(yīng)激，通過芬頓反應(yīng)導(dǎo)致羥基自由基和氧自由基過量生成，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA損傷，增加炎癥性腸炎和結(jié)直腸癌的風(fēng)險。本文重點關(guān)注微量元素鐵的吸收、分布、代謝在腸道健康方面的研究進展，以及對未來的展望。

一、鐵吸收與鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控

膳食鐵包括多種形式，通常分為血紅素鐵和非血紅素鐵。非血紅素鐵可以從許多食物中獲得，主要以氧化形式Fe3+預(yù)先發(fā)送，并且必須在腸道攝取之前還原成Fe2+形式。一旦被還原，F(xiàn)e2+通過DMTI轉(zhuǎn)運穿過頂膜，進入細胞質(zhì)后，可以通過轉(zhuǎn)鐵蛋白（FPN）離開基底膜外側(cè)的上皮細胞。Fe2+通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白離開細胞后，被亞鐵氧化酶氧化成Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）結(jié)合，并以轉(zhuǎn)鐵配合物（HOLO-TF 或者Apo-TF）的形式分布在人體內(nèi)。目前，尚未完全了解紅肉中血紅素鐵的吸收情況。一旦血紅素鐵被吸收，就會被轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中，并被血紅素加氧酶1（HO1）釋放。

目前認為鐵調(diào)素是機體維持鐵穩(wěn)態(tài)最關(guān)鍵的物質(zhì)，其在血液中循環(huán)，并與腸上皮細胞基底膜外側(cè)的鐵輸出轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致FPN1的內(nèi)化和降解，并且使釋放到血液中的鐵降低。DMT1或FPN的突變或功能喪失，會導(dǎo)致鐵吸收的抑制和全身鐵穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。鐵調(diào)素產(chǎn)生的調(diào)控非常復(fù)雜，目前已知鐵調(diào)素的水平會隨著宿主體內(nèi)鐵的存儲量和感染以及炎癥過程而增加，在缺氧、鐵缺乏和造血時則會降低。

二、鐵在腸道健康中的作用

鐵是許多腸道細菌必不可少的限制性營養(yǎng)素。據(jù)報道，宿主的鐵和飲食中的鐵會導(dǎo)致菌群失調(diào)。在健康的腸道中，其特征是潛在有益微生物物種占優(yōu)勢。然而，營養(yǎng)不良使腸道共生微生物的組成和數(shù)量失衡，其特征是病原菌的負荷很重以及腸道微生物組改變。越來越多的證據(jù)表明，營養(yǎng)不良可能會對腸道微生物組產(chǎn)生不利影響，并最終影響胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能。對于許多腸革蘭氏陰性細菌而言，鐵的獲取對于毒力和定殖至關(guān)重要。

在動物模型中，鐵會導(dǎo)致腸道微生物群豐度發(fā)生重大變化，并改變代謝活性。在成年嚙齒動物中，鐵缺乏會增加糞便總厭氧菌腸球菌以及乳酸菌，而鐵的補充則可以部分恢復(fù)原始腸道菌群的組成，并促成代謝活性的恢復(fù)。低鐵條件降低了玫瑰茄屬和擬桿菌屬，而乳酸桿菌和腸桿菌科增加，丁酸和丙酸都有所減少。這表明長期低鐵飲食會引起腸道菌群的變化并減少SCFA的產(chǎn)生，這有可能減少腸道對腸道病原體的屏障，從另一個角度強調(diào)了適當(dāng)飲食的重要性。

三、鐵穩(wěn)態(tài)失衡引起的腸道疾病

炎癥性腸?。↖BD） 是胃腸道的慢性炎癥性疾病，病因和發(fā)病機制不明，貧血是該疾病最常見的并發(fā)癥，而缺鐵是IBD患者貧血的主要原因。炎癥性腸病的多種因素均會導(dǎo)致鐵缺乏，比如腸道失血、膳食鐵攝入量減少，以及十二指腸疾病或手術(shù)切除十二指腸導(dǎo)致鐵吸收減少，隨后體內(nèi)的鐵儲備被耗盡，導(dǎo)致了缺鐵性貧血（IDA）的發(fā)生。炎性細胞因子會增加肝臟鐵調(diào)素的產(chǎn)生，鐵調(diào)素阻斷轉(zhuǎn)鐵蛋白-1，并阻止鐵從腸細胞、巨噬細胞和肝細胞釋放。盡管有足夠的鐵儲存，但卻被紅細胞隔離，最終發(fā)展成貧血。值得注意的是，在IBD治療過程中要避免口服鐵劑治療，因為口服補鐵常導(dǎo)致胃腸道副作用。幾項使用轉(zhuǎn)基因模型或化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸炎的實驗動物模型研究表明，口服鐵可能加重腸道炎癥，并促進腫瘤發(fā)生。此外有研究表明，管腔亞鐵的缺失與腸道菌群的關(guān)鍵變化有關(guān)。相比之下，靜脈補鐵治療對于缺鐵性貧血是一種有效的替代治療方法，因為它不會引起副作用，而且在恢復(fù)鐵狀態(tài)方面更為有效。

缺鐵和過量鐵都對結(jié)直腸癌有重要影響。結(jié)直腸癌缺鐵發(fā)生的主要機制是癌癥引起的胃腸出血引起的病理性失血和功能性缺鐵，即由于鐵調(diào)素介導(dǎo)的鐵螯合和慢性炎癥引起的鐵限制，使正常的鐵儲存不能被調(diào)動起來。另一方面，鐵負荷也會增加Wnt信號通路，這是結(jié)直腸癌細胞系模型中一個主要的致癌途徑。在小鼠模型中，耗盡管腔鐵可以減少腸道腫瘤的發(fā)生，反之，增加管腔鐵則可強烈促進腫瘤的發(fā)生。研究表明，補鐵劑會促進腫瘤的生長速度，并且腫瘤細胞在高鐵水平下比正常細胞生長和存活的能力更強。此外，在動物模型中，許多重要的研究提示，膳食鐵會增加結(jié)腸隱窩細胞增殖，并且促進結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)生。

四、小結(jié)與展望

缺鐵和鐵過載是一個全球性的嚴重問題，本文討論了缺鐵和鐵過載對腸道健康的影響。到目前為止，人們已經(jīng)認識到口服鐵可能會影響腸道菌群的分布，并且可能導(dǎo)致嚴重的胃腸道問題，包括腹瀉、發(fā)病率和死亡率。通過微生物群來改善動物腸道健康，是正在進行的研究領(lǐng)域，但其生物利用度通常很差。因此，通過調(diào)整鐵吸收對動物腸道健康進行調(diào)節(jié)，可能是未來的重點研究方向。許多研究只報道了觀察到的相關(guān)性，需要做更多的工作來證明鐵對腸道健康產(chǎn)生影響的因果關(guān)系，以及為缺鐵和過載提供防治方法。