謝沂均

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，廣東廣州 510080

目前全球有4.63億成年人患有糖尿病，其中1/2的糖尿病患者未被診斷[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)病的確切時(shí)間通常無(wú)法確定，在初次診斷2型糖尿病時(shí)，即可能合并糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD），而也有部分糖尿病患者因無(wú)法愈合的下肢潰瘍來醫(yī)院就診，提示糖尿病合并外周動(dòng)脈病變（peripheral arterial disease，PAD）。近年來，一些非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，如腎功能損害成為動(dòng)脈粥樣硬化臨床研究的熱點(diǎn)。糖尿病患者合并DKD后，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]。研究表明，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）對(duì)PAD患者的發(fā)病率、病死率及醫(yī)療費(fèi)用有極大影響[3]。該研究選取廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科2018年9月—2020年7月的T2DM患者468例，通過評(píng)估T2DM合并PAD患者糖尿病腎病進(jìn)展，檢測(cè)尿微量白蛋白水平，分析尿微量白蛋白與PAD的相關(guān)性，旨在更深入地了解糖尿病患者微血管病變與大血管病變的關(guān)系，為T2DM患者早期診斷及預(yù)測(cè)PAD提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取于廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科住院治療的T2DM患者468例，其中男248例，女220例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～80歲；②2型糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)足潰瘍、壞疽及足部感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型糖尿??；②既往接受下肢手術(shù)；③有糖尿病急性并發(fā)癥；④嚴(yán)重心、腦血管疾??；⑤嚴(yán)重肝、腎功能不全。根據(jù)尿微量白蛋白排泄率分為無(wú)蛋白尿組（normal albuminuria，N組，165例）、微量白蛋白尿組（microalbuminuria，MICRO組，139例）、大量蛋白尿組（macro albuminuria，MACRO組，164例）。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，倫理號(hào)K-2020-109-01。

1.2 方法

收集患者的年齡、性別、病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒 張 壓（diastolic blood pressure，DBP）、合并視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。禁食10～12 h，于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，室溫靜置約30 min，3000 r離心10 min，提取血清，-80℃保存。采用OLYMPUS AU-5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（postprandial plasma glucose，PPG）、空腹C肽（C-peptide，Cpep）、餐后2 hC肽（2 hCpep）、血肌酐（creatinine，CR）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶（alanine aminotransferase，ALT）、三 酰 甘 油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、白蛋白（albumin，ALB）等，計(jì)算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。固定專人操作，美國(guó)GE LOGIQ E9型彩色超聲診斷儀檢查下肢血管,觀察管腔內(nèi)膜中層厚度有無(wú)增厚、斑塊、狹窄形成,檢測(cè)部位為雙側(cè)股總動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、脛(前)后動(dòng)脈、足背動(dòng)脈。根據(jù)下肢動(dòng)脈彩超進(jìn)行外周動(dòng)脈疾病的動(dòng)脈硬化閉塞分級(jí)[4]。見表1。

表1 外周動(dòng)脈硬化閉塞分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。偏相關(guān)分析T2DM患者下肢血管病變分級(jí)與各指標(biāo)的相關(guān)性。以P＜0.05或P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般資料

結(jié)果顯示，MACRO組、MICRO組與N組3組間的性 別、DBP、BMI、PPG、2 hCpep、ALT、TG、TC、LDL-C、HbA1c的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與另兩組相比，MACRO組的年齡更大、糖尿病病程更長(zhǎng)、SBP、FPG、空腹Cpep均較高，同時(shí)伴有明顯的腎臟損傷，eGFR較低，24 h尿蛋白定量及CR均較高。MACRO組的ALB均顯著低于N組及MICRO組(P＜0.05)，而DR率則高于N組及MICRO組。而MICRO組的年齡、糖尿病病程、SBP、FPG、空腹Cpep、24 h尿蛋白定量及CR處于中等水平，N組的則最小?；颊叩幕举Y料見表2。

表2 研究對(duì)象的一般資料

2.2 尿微量白蛋白水平與PAD分級(jí)的關(guān)系

MACRO組的PAD分級(jí)高于MICRO組及N組，MICRO組的PAD分級(jí)高于N組，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 相關(guān)性分析

在校正其余混雜因素后，通過相關(guān)性分析顯示，尿微量白蛋白排泄率與24 h尿蛋白定量、PAD分級(jí)相關(guān)關(guān)系顯著，相關(guān)性密切，呈正相關(guān)（P＜0.05），與TG、LDLC、TC關(guān)系較密切（P＜0.05）,與TG、LDL-C呈正相關(guān)，與TC呈負(fù)相關(guān)。見表4。

表4 相關(guān)性分析

3 討論

在長(zhǎng)期研究中，確診為糖尿病20年以上的患者腎臟病變的累積發(fā)生率約為27%～60%，出現(xiàn)蛋白尿后10年終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的發(fā)生率約為10%～35%，伴有糖尿病的ESRD患者心血管疾病病死率更高，這可能是由于糖尿病加劇了患者動(dòng)脈硬化的程度。事實(shí)上，大多數(shù)糖尿病腎病患者都合并心血管疾病。血糖升高以及糖尿病本身，通過多種機(jī)制，包括胰島素抵抗、炎癥、內(nèi)皮功能障礙，以及葡萄糖對(duì)微血管的毒性作用，導(dǎo)致心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。糖尿病和慢性腎臟疾病都與CVD密切相關(guān)，控制血糖和血壓可以降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，多數(shù)糖尿病患者死于CVD，并非CKD[6]。與糖尿病相關(guān)的，最常見和最典型的CVD是冠心病、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病和充血性心力衰竭。外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)好發(fā)于2型糖尿病患者，并與心血管疾病密切相關(guān)，是臨床上常見的糖尿病大血管并發(fā)癥之一，是下肢截肢的一個(gè)重要原因。一旦出現(xiàn)缺血性壞疽、間歇性跛行，其治療難度較大，不僅使患者感到生理上的痛苦，還會(huì)使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)逐漸增加。與1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者糖尿病足并發(fā)癥的患病率更高[7]。對(duì)于糖尿病患者來講，即使存在PAD，癥狀往往不典型，如缺乏間隙性跛行，靜息痛；另外一方面，足潰瘍的患者往往同時(shí)存在動(dòng)脈鈣化，足部感染，水腫和周圍神經(jīng)病。這些因素均導(dǎo)致PAD診斷比沒有糖尿病的患者更具有挑戰(zhàn)性。不到1/3的醫(yī)生認(rèn)識(shí)到糖尿病相關(guān)的周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)，即使患者有癥狀，而且，醫(yī)療專業(yè)人員對(duì)糖尿病足并發(fā)癥的綜合管理和治療缺乏了解[1]。糖尿病合并PAD預(yù)后較差，比多數(shù)惡性腫瘤的5年病死率還要高，接近于50%，進(jìn)一步，糖尿病合并PAD的截肢患者2年內(nèi)病死率即達(dá)50%。顯而易見，全面診治合并糖尿病的PAD患者至關(guān)重要。

如今，有關(guān)PAD的大多數(shù)研究都將踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）評(píng)估作為篩選測(cè)試。該測(cè)量是簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)且廉價(jià)，正常ABI介于1～1.3[8]之間，0.91～0.99可接受，ABI低于0.9表示存在PAD。ABI具有較高的敏感性和特異性，但不能對(duì)所有類型的患者都達(dá)到如此高的準(zhǔn)確率。老年人、糖尿病患者或腎病患者的動(dòng)脈通常鈣化，且大部分存在血管硬化，導(dǎo)致此類病例的敏感性較差[9]，對(duì)于一組患有PAD的患者，ABI似乎正常（1～1.3）甚至是超常（高于1.3）[9]。同時(shí)ABI僅在存在能夠降低踝部收縮壓的晚期動(dòng)脈病變的情況下才導(dǎo)致異常，因此下肢的早期動(dòng)脈粥樣硬化病變不能通過ABI測(cè)量來檢測(cè)[10]。該研究擬評(píng)估合并或不合并尿蛋白的糖尿病患者中發(fā)生PAD的風(fēng)險(xiǎn)，考慮在糖尿病患者或動(dòng)脈鈣化的老年人中，ABI敏感性較低，容易出現(xiàn)假陰性，故對(duì)于PAD的早期識(shí)別，使用超聲作為無(wú)創(chuàng)影像學(xué)評(píng)估。血管彩超可以很好測(cè)量?jī)?nèi)中膜厚度、斑塊大小、明確斑塊性質(zhì)，結(jié)合彩色多普勒成像及頻譜多普勒可以診斷動(dòng)脈狹窄或閉塞的部位和程度。超聲檢查目前在臨床上作為篩查首選的檢查方法，可準(zhǔn)確診斷病變部位及程度。一項(xiàng)研究比較了彩色多普勒成像和血管造影在51例患者的100條腿上的閉塞和狹窄，閉塞檢測(cè)的敏感性為95%，特異性為99%；狹窄檢測(cè)的敏感性為92%，特異性為97%[9]?？傮w來說，雖然ABI作為輔助診斷的初始臨床試驗(yàn)是有用的，但ABI無(wú)法確定動(dòng)脈狹窄或閉塞的位置。而血管超聲用于確定解剖、血流動(dòng)力學(xué)和病變形態(tài)，被認(rèn)為是診斷外周動(dòng)脈疾病、揭示動(dòng)脈閉塞和狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)和非常有力的工具[10]。

CKD患者發(fā)生心血管事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與已有冠心病患者相似，而ESKD患者透析時(shí)發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的40～50倍[11]。慢性腎臟疾病導(dǎo)致截肢率高1.8倍，且隨著慢性腎臟疾病階段的增加而逐步增加。慢性腎臟病使外周血管疾病患者的院內(nèi)病死率增加，隨著慢性腎臟病分期升高，風(fēng)險(xiǎn)逐步增加。 慢性腎臟病4期和Fontaine IV期并存的患者的院內(nèi)病死率最高。與整個(gè)PAD隊(duì)列相比，慢性腎臟疾病導(dǎo)致費(fèi)用增加15%，住院時(shí)間增加21%。提示CKD對(duì)PAD住院患者的發(fā)病率、院內(nèi)病死率、截肢、住院時(shí)間長(zhǎng)短和報(bào)銷費(fèi)用的階段性影響[12]。

糖尿病腎病的發(fā)生對(duì)糖尿病下肢血管病變有早期預(yù)警作用，風(fēng)險(xiǎn)的增加是多因素的，包括晚期腎功能衰竭與胰島素抵抗、高血壓、血脂異常[13]、血管鈣化[14]、慢性炎癥、蛋白質(zhì)能量消耗和缺乏規(guī)律運(yùn)動(dòng)[15]等，有研究表明[16]，大量蛋白尿可能是動(dòng)脈硬化的早期指標(biāo)。微量白蛋白尿作為糖尿病腎損害最早期、最敏感的指標(biāo)之一，已被證實(shí)其出現(xiàn)可能提示T2DM患者存在全身廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,包括全身的大動(dòng)脈。既往研究證實(shí)[17]，在糖尿病受試者中，合并白蛋白尿的患者患PAD風(fēng)險(xiǎn)是沒有蛋白尿的1.90倍，但并沒有對(duì)蛋白尿的程度進(jìn)一步研究，同時(shí)，對(duì)于非糖尿病受試者，白蛋白尿的程度與PAD無(wú)關(guān)。一項(xiàng)研究表明[18]，大量蛋白尿的患者空腹血糖、尿素氮、肌酐、收縮壓均大于無(wú)蛋白尿及微量蛋白尿的患者，下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率也明顯較高，但該研究針對(duì)下肢病變的調(diào)查主要采用問卷法，客觀性不足。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在年齡超過50歲的2型糖尿病人群中，蛋白尿比eGFR＜60 mL/min/1.73 m2更能說明周圍動(dòng)脈疾病[19]。該研究中共采集了468例2型糖尿病患者的生化指標(biāo)，其中分為無(wú)蛋白尿組、微量白蛋白尿急大量蛋白尿組，通過下肢動(dòng)脈彩超評(píng)估下肢動(dòng)脈硬化的程度，在調(diào)整了潛在的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并大量蛋白尿的患者動(dòng)脈硬化閉塞程度更高，印證了大量蛋白尿的2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變率更高這一觀點(diǎn)。

作為糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥之一，糖尿病性腎病和周圍動(dòng)脈疾病均被認(rèn)為是一種廣泛性的內(nèi)皮功能障礙，由一氧化氮的生物利用度降低引起，實(shí)際上是在微量白蛋白尿發(fā)生之前[20]。腎小球內(nèi)壓力升高會(huì)導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管脫落，一方面腎小球內(nèi)壓力進(jìn)一步升高，白蛋白通過腎小球毛細(xì)血管的滲透更大另一方面。確實(shí)，在2型糖尿病患者中，存在白蛋白尿時(shí)腎小球內(nèi)壓較高。此外，在腎臟質(zhì)量大量減少的患者，剩余的腎臟質(zhì)量與尿白蛋白排泄成反比[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明蛋白尿與動(dòng)脈僵硬有關(guān)，蛋白尿抑制大鼠血管的擴(kuò)張性、壁應(yīng)力，表現(xiàn)為腸系膜阻力動(dòng)脈橫截面積、內(nèi)徑和外徑的減小[22]。實(shí)際上蛋白尿增多和心血管損害之間的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

該研究的局限性，研究對(duì)象僅源于該院內(nèi)分泌內(nèi)科的住院患者，可能存在一定的選擇偏移。該研究采用橫斷面設(shè)計(jì)，不能得出確定明確的因果關(guān)系。超聲檢查的準(zhǔn)確性依賴儀器及操作者的水平，因此尚有一定的局限性。期待未來更多不同人群的大樣本、前瞻性研究來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

綜上所述，尿微量白蛋白較高的2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，在今后的臨床隨訪中，通過檢測(cè)尿微量白蛋白的水平，可為2型糖尿病外周動(dòng)脈疾病的早期診斷提供依據(jù)。