史安平，于 瀛，胡 博，顏林楓，王 文，崔光彬

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科，陜西 西安 710038)

功能MRI(functional MRI, fMRI)技術(shù)是安全性高、空間分辨率好的神經(jīng)成像技術(shù)[1-3]，廣泛用于評估各種神經(jīng)及精神疾病的潛在發(fā)病機(jī)制，包括2型糖尿病所致認(rèn)知障礙[4]、遺忘型輕度認(rèn)知障礙[5]以及鼻咽癌患者放射治療后認(rèn)知障礙[6]等。全腦功能連接(functional connectivity， FC)模式是fMRI研究的焦點(diǎn)。人類的全腦FC模式具有單一性，在每個個體均獨(dú)一無二，可如同指紋，被視為個體識別標(biāo)記。全腦FC模式與機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning， ML)技術(shù)相結(jié)合，在診斷神經(jīng)及精神疾病及評估預(yù)后等方面表現(xiàn)出強(qiáng)大優(yōu)勢[7]。本文對全腦FC模式及其臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 全腦FC模式概述

1.1 定義 fMRI利用神經(jīng)元功能活動引起血氧水平變化導(dǎo)致的血氧水平依賴(blood oxygen-level dependent， BOLD)信號差異觀察相關(guān)區(qū)域腦功能活動[1-2]?；趂MRI獲得的反映腦功能的指標(biāo)包括FC、局域一致性和低頻振幅等。全腦FC是fMRI研究焦點(diǎn)，可通過線性(如Pearson相關(guān))和非線性方法(如同步似然性)加以度量[8]。FC可反映不同腦區(qū)間神經(jīng)生理活動的相關(guān)關(guān)系，而腦區(qū)之間自發(fā)活動隨時間變化的相關(guān)程度亦可反映其間FC強(qiáng)度。多項(xiàng)研究[8-10]達(dá)成如下共識：與BOLD信號呈正相關(guān)的腦區(qū)之間表現(xiàn)為功能協(xié)同，而呈負(fù)相關(guān)的腦區(qū)之間表現(xiàn)為功能拮抗。FC通過不同腦區(qū)BOLD信號間的交互關(guān)系反映大腦功能異常，進(jìn)而有助于診斷疾病和評估療效。

基于腦圖譜的全腦功能連接矩陣(functional connectivity matrix, FCM)是一種更全面且不受先驗(yàn)知識及個人主觀性影響的網(wǎng)絡(luò)分析方法。FCM基于全腦水平構(gòu)建，通過現(xiàn)有腦圖譜分割全腦獲得不同區(qū)域，可計算圖譜內(nèi)每對腦區(qū)之間的相關(guān)系數(shù)，最終以腦區(qū)為節(jié)點(diǎn)、以腦區(qū)之間的FC為邊，獲得反映全腦FC狀態(tài)的矩陣。與僅關(guān)注局部區(qū)域或局部網(wǎng)絡(luò)的傳統(tǒng)FC分析相比，F(xiàn)CM可更充分地利用全腦所有節(jié)點(diǎn)之間的FC模式特征，即全腦FC模式[9-10]。

1.2 意義 每個人的全腦FC模式均獨(dú)一無二，具有高度特異性，類似于個體指紋特征[11]。在不同掃描測試階段，無論任務(wù)還是靜息狀態(tài)下，全腦FC模式均有助于識別個體特征[11-13]，為內(nèi)在固有的、具有高度特異性的個體影像學(xué)特征[11]，與臨床、行為學(xué)等信息密切相關(guān)[14-15]，疾病各階段變化均可反映于其中，使其可用于鑒別疾病所處階段，且效能較為理想[16-17]。此外，個體全腦FC模式還可用于預(yù)測流體智力水平[11]。作為大腦的“指紋”特征，全腦FC模式與ML技術(shù)相結(jié)合，可準(zhǔn)確識別和預(yù)測受試者個體水平大腦功能差異，有助于臨床早期診斷和干預(yù)、評估神經(jīng)、精神疾病。

1.3 分析流程 基于fMRI的FC現(xiàn)已成為研究腦疾病和心理與認(rèn)知科學(xué)的重要工具。基于全腦FC模式研究一般分析過程如下。

1.3.1 基于fMRI構(gòu)建全腦FC模式 主要步驟：①對fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括將DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI數(shù)據(jù)、去除最初的n個時間點(diǎn)、時間校正及頭動校正等；②根據(jù)腦圖譜(如AAL-116模板等)將每一受試者的大腦分割成多個區(qū)域作為ROI，即網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)；③將每個ROI內(nèi)所有體素的時間序列進(jìn)行加權(quán)平均，得到各區(qū)域內(nèi)的平均時間序列，而后計算區(qū)域間的Pearson相關(guān)系數(shù)，作為腦網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點(diǎn)的邊，從而得到一個M×M對稱連接矩陣，即該受試者的全腦FCM；其中M表示不同大腦區(qū)域或節(jié)點(diǎn)數(shù)量，矩陣的每個元素表示兩個節(jié)點(diǎn)之間的FC強(qiáng)度；經(jīng)Fisher'sr-to-z變換后，時間相關(guān)系數(shù)更符合正態(tài)分布。見圖1。

1.3.2 選定ML方法進(jìn)行特征選擇、分類及預(yù)測 基于組間比較，傳統(tǒng)單變量分析方法僅能在組間水平進(jìn)行推斷，無法實(shí)現(xiàn)個體水平診斷和預(yù)測。ML方法可在個體層面做出可能推論，有助于臨床醫(yī)師在個體水平識別患者狀態(tài)，指導(dǎo)臨床決策，實(shí)用價值較高[18-19]。支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)和基于連接組的預(yù)測模型(connectome-based predictive modeling， CPM)等是常用ML方法。目前多數(shù)研究采用SVM算法，即給定一組特征(如FC)和標(biāo)簽(如疾病和健康)，基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集訓(xùn)練SVM，該數(shù)據(jù)集將該組特征映射到其各自的標(biāo)簽，以尋找能最大限度區(qū)分訓(xùn)練數(shù)據(jù)的最佳超平面；當(dāng)給定一個特征數(shù)據(jù)集時，可以訓(xùn)練SVM模型來預(yù)測新的數(shù)據(jù)集。CPM則是將受試者整個大腦的FC數(shù)據(jù)及其行為變量作為輸入，通過選擇相關(guān)FC建立一般線性模型來預(yù)測個體行為特征，再以另一受試者的FC特征預(yù)測其相關(guān)行為特征，從而建立基于影像學(xué)數(shù)據(jù)的行為學(xué)預(yù)測模型[11,20]。

2 全腦FC模式的臨床應(yīng)用

目前基于全腦FC模式與ML結(jié)合的分析方法已用于神經(jīng)、精神疾病領(lǐng)域的個體化診斷及預(yù)測研究[10,18-19]，包括抑郁癥[21]、阿爾茲海默病[22]、精神分裂癥[23]及注意缺陷多動障礙[24]等，且準(zhǔn)確率均較高；利用該方法可更深入地理解腦疾病，并尋找治療靶點(diǎn)。此外，全腦FC模式還可作為預(yù)測智力[11]及社會認(rèn)知心理[25]的高效且具有高度魯棒性的指標(biāo)。

2.1 抑郁癥 抑郁癥為全腦異常疾病[26]。ZHONG等[21]采用fMRI技術(shù)，通過從全腦FC模式中檢出與疾病相關(guān)的連接模式而區(qū)分重度抑郁癥患者與健康受試者，準(zhǔn)確率達(dá)91.9%。全腦FC模式不僅能區(qū)分抑郁癥患者與健康人，也可鑒別抑郁癥亞型。一項(xiàng)多中心大樣本研究[7]結(jié)果表明，通過界定邊緣系統(tǒng)和額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)FC失調(diào)的不同模式，可將抑郁癥細(xì)分為4種神經(jīng)生理亞型。此外，全腦FC模式用于預(yù)測抑郁癥治療效果及評估預(yù)后的表現(xiàn)亦不容小覷。SUN等[27]以CPM方法預(yù)測122例重度抑郁癥患者經(jīng)電休克治療后的緩解狀態(tài)，準(zhǔn)確率為76.23%。全腦FC模式預(yù)測其他疾病同樣表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確率，如以CPM獲得的網(wǎng)絡(luò)可準(zhǔn)確預(yù)測可卡因和阿片類藥物依賴治療期間戒斷反應(yīng)[28-29]。CAO等[23]采用ML技術(shù)和全腦FC模式成功識別了首發(fā)藥物初治型精神分裂癥患者，預(yù)測其對抗精神病藥物治療反應(yīng)的準(zhǔn)確率達(dá)82.5%?？傊?，全腦FC模式不僅在區(qū)分抑郁癥患者與健康人時表現(xiàn)出極大優(yōu)勢，對于區(qū)分疾病亞型、預(yù)測療效和預(yù)后等也具有強(qiáng)大潛力。

2.2 智力及社會認(rèn)知心理 目前僅有少數(shù)研究嘗試定量預(yù)測個體水平智力評分。FINN等[11]通過CPM預(yù)測個體流體智力評分，揭示了腦與行為之間的關(guān)系；但該研究僅采用單一一種神經(jīng)影像學(xué)方法，且未分析性別差異。2019年，JIANG等[30]改進(jìn)了CPM，并通過全腦FC模式、皮層厚度或二者結(jié)合分別預(yù)測166名男性和160名女性的智力得分，預(yù)測準(zhǔn)確率較高，并發(fā)現(xiàn)男性和女性智力的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)有所不同。既往CPM主要基于FC特征進(jìn)行預(yù)測，對其他神經(jīng)影像學(xué)特征的應(yīng)用有限。JIANG等[30]的研究將皮層厚度輸入CPM，以預(yù)測認(rèn)知構(gòu)成，為實(shí)現(xiàn)多模態(tài)預(yù)測開辟了新方向。此外，利用全腦FC模式可預(yù)測多種認(rèn)知能力，包括持續(xù)性注意[15]、信任傾向[25]、人格氣質(zhì)評分[31]、人格特征[32]、孤獨(dú)感[33]及認(rèn)知障礙[4,22]等。CAI等[32]發(fā)現(xiàn)全腦FC模式能有效、可靠地預(yù)測個體層面的復(fù)雜人格特征，包括隨和性、開放性、責(zé)任心和神經(jīng)質(zhì)，表明精準(zhǔn)預(yù)測人格特征可能有助于將“大腦連接指紋”轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)世界的人格或情感結(jié)構(gòu)指標(biāo)。此外，F(xiàn)ENG等[33]揭示了全腦FC模式與個體孤獨(dú)感之間的關(guān)系，并建立了個體層面預(yù)測孤獨(dú)感的模型，對診斷、治療孤獨(dú)感和評估預(yù)后均具有重要意義。上述研究結(jié)果表明，全腦FC模式可作為預(yù)測人類社會認(rèn)知心理的有效指標(biāo)。

圖1 基于fMRI構(gòu)建全腦FC模式流程圖

3 小結(jié)與展望

全腦FC模式蘊(yùn)含著豐富的信息，對預(yù)測注意力、工作記憶等認(rèn)知指標(biāo)的性能均較強(qiáng)，是探索人類個體認(rèn)知能力，觀察神經(jīng)、精神疾病病理生理、疾病進(jìn)展及評估治療反應(yīng)的有效工具，亦為開展相關(guān)腦疾病早期風(fēng)險預(yù)警和療效預(yù)測的有力助手。

全腦FC模式與ML技術(shù)相結(jié)合，有望為腦疾病分類和預(yù)測提供有力幫助；其中CPM方法在診斷功能性腦疾病和指導(dǎo)后續(xù)干預(yù)等方面已表現(xiàn)出強(qiáng)大優(yōu)勢和應(yīng)用潛力，但目前遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)針對個體的臨床診斷，其臨床應(yīng)用有待更多探索。

存在的問題及未來研究方向：①目前很少有研究能夠既擁有大樣本又結(jié)合多個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，未來需要更多大樣本、跨數(shù)據(jù)庫研究；②目前大部分研究基于靜息態(tài)下獲得的全腦FC模式，而少有學(xué)者應(yīng)用靜息態(tài)中的動態(tài)FC模式及基于任務(wù)態(tài)的FC模式，相關(guān)研究亟待開展；③需要開發(fā)更多、更優(yōu)秀的ML算法，以便更全面地利用全腦FC模式中獨(dú)特且固有的連接信息，并用于更多疾病中。