阮燕萍，張磊，劉曉偉，何怡華

圓錐動(dòng)脈干畸形是一類胚胎期心臟流出道發(fā)育異常引起的一類復(fù)雜型先天性心臟畸形，在所有有癥狀的先天性心臟病（CHD）中占25%～30%[1]，是CHD中出生后預(yù)后不良的一類疾病。最常見的心臟圓錐動(dòng)脈干畸形包括法洛四聯(lián)癥、共同動(dòng)脈干、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位和右室雙出口。已有研究報(bào)道有很多因素與胎兒心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括遺傳，母體或胎兒因素，母體因素包括糖尿病，結(jié)締組織病，藥物暴露，感染，使用輔助生殖技術(shù)，家族史等，而胎兒因素包括心律失?；蛩[，已在美國心臟協(xié)會(huì)關(guān)于胎兒心臟病的診斷和治療的科學(xué)聲明中詳細(xì)闡述了各種風(fēng)險(xiǎn)[2]。同整體先天性心臟病一樣，遺傳、環(huán)境因素均可導(dǎo)致圓錐動(dòng)脈干畸形[3]。本研究的目的主要是根據(jù)我中心母胎數(shù)據(jù)分析圓錐動(dòng)脈干畸形的相關(guān)因素，旨在給予孕婦積極孕期治療及綜合管理，降低相關(guān)因素所致的圓錐動(dòng)脈干畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象入組2018年5月至2019年9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院進(jìn)行胎兒超聲心動(dòng)圖檢查、且其胎兒診斷為圓錐動(dòng)脈干畸形的孕婦（胎兒異常組，n=158），并連續(xù)入組同期胎兒心臟超聲提示正常的孕婦（胎兒正常組，n=485）。所有這些數(shù)據(jù)都保存在我們中心的母胎醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中。孕周由最后一次月經(jīng)計(jì)算并用胎兒生物測定法校正，包括雙頂徑，頭圍，腹圍和股骨長度。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：相對完整的孕婦和胎兒因素?cái)?shù)據(jù)；胎兒心臟檢查和胎兒CHD的診斷符合來自美國心臟協(xié)會(huì)的科學(xué)聲明于2013年發(fā)表的胎兒心臟病診斷和治療規(guī)范[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)為：缺失變量超過50%的受試者；缺失數(shù)據(jù)超過50%的變量。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集和變量賦值我們通過問卷調(diào)查獲得了以下信息。母體因素包括：年齡，合并癥（糖尿病，妊娠早期上呼吸道感染，貧血，抗SSA/SSB陽性結(jié)締組織疾病和甲狀腺疾病），藥物暴露，引產(chǎn)或自發(fā)流產(chǎn)，以及CHD，近親婚姻，孕婦和配偶的職業(yè)和不良習(xí)慣，接觸放射性物質(zhì)，精神壓力，懷孕方式和懷孕期間的遺傳學(xué)檢測。胎兒因素包括孕周，單胎或雙胎，胎兒水腫以及胎兒心律失常。變量及其賦值見表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較（n，%）

1.2.2 胎兒超聲心動(dòng)圖檢查胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的解剖特征是心室-大動(dòng)脈連接異?；颍ê停┐髣?dòng)脈關(guān)系異常。因此胎兒超聲心動(dòng)圖診斷的要點(diǎn)是仔細(xì)評估室間隔的完整性、按照節(jié)段分析法評估心室-大動(dòng)脈的連接關(guān)系及大動(dòng)脈的相互關(guān)系。我中心胎兒超聲心動(dòng)圖檢查使用Voluson E8-RAB4-8和2到8-MHz換能器（GE Healthcare，Little Chalfont，英國），Aloka 10，UST-9130用3到36-MHz換能器（Aloka，Tokyo，Japan），或Philips IU-22，C5-1，帶有1或5-MHz換能器（Philips Healthcare，Bothell，WA）。胎兒超聲心動(dòng)圖圖像的采集遵循美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（ASE）[2]和國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)（ISUOG）的指南和標(biāo)準(zhǔn)[4]。胎兒超聲心動(dòng)圖由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行操作及診斷。根據(jù)多節(jié)段篩查，基于灰階，彩色圖像和脈搏波多普勒進(jìn)行診斷，包括四腔心，左右心室流出道（LVOT和RVOT），三血管（3V），三血管氣管（3VT）切面，以及上下腔靜脈切面，主動(dòng)脈弓和導(dǎo)管弓的矢狀面。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。采用Kolmogorov-Smirnov試驗(yàn)評估計(jì)量資料是否服從正態(tài)分布。服從正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗(yàn)，而不服從正態(tài)分布的計(jì)量變量表示為中位數(shù)（四分位數(shù)間距，IQR），組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以胎兒是否為圓錐動(dòng)脈干畸形為因變量，自變量包括前面所提及的母體及胎兒因素，采用前向逐步（似然比）的多因素Logistic回歸分析，以評估與結(jié)果變量獨(dú)立相關(guān)的因素。效應(yīng)值表示為比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦基線資料比較 胎兒異常組孕婦年齡略低于胎兒正常組孕婦，檢查時(shí)的孕周小于胎兒正常組（P均＜0.05）。另外，胎兒異常組孕婦孕早期上呼吸道感染及精神應(yīng)激的比例高于胎兒正常組（P均＜0.05，表1）。其他因素兩組間無明顯差異（P＞0.05）。胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形中法洛四聯(lián)癥占39.2%、右室雙出口18.4%、完全型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位或矯正型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位占15.8%，肺動(dòng)脈閉鎖合并室間隔缺損占13.9%，共同動(dòng)脈干占6.3%，主動(dòng)脈弓離斷占6.3%（表2）。

2.2 胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形相關(guān)因素的Logistic單因素回歸分析 單因素Logistic回歸分析顯示孕婦年齡與胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形呈負(fù)相關(guān)（OR=0.953，95%CI：0.912～0.997，P=0.035）。母體孕早期上呼吸道感染（OR=1.772，95%CI：1.118～2.808，P=0.015）和精神應(yīng)激（OR=3.166，95%CI：1.093～9.169，P=0.047）是胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的獨(dú)立相關(guān)因素（表3）。

表3 胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形相關(guān)因素的Logistic單因素回歸分析

2.3 胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形相關(guān)因素的Logistic多因素回歸分析 逐步Logistic回歸分析顯示母體孕早期上呼吸道感染（OR=1.968，95%CI：1.137～3.404，P=0.016）和精神應(yīng)激（OR=3.743，95%CI：1.017～13.780，P=0.047）是胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的獨(dú)立相關(guān)因素（表4）。

表4 胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形相關(guān)因素的Logistic多因素回歸分析

3 討論

胎兒心臟圓錐動(dòng)脈干畸形約占青紫型CHD的70%，在活產(chǎn)兒中發(fā)生率約1/1000，嚴(yán)重威脅到兒童的生存[5]。這項(xiàng)橫斷面研究基于我們的母胎數(shù)據(jù)庫分析了與胎兒圓錐動(dòng)脈干相關(guān)的因素。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，妊娠早期的上呼吸道感染，妊娠早期的精神壓力可獨(dú)立增加胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

懷孕期間的精神壓力和上呼吸道感染是與胎兒CHD相關(guān)的常見母親合并癥，先前的研究也已有報(bào)道。其中一項(xiàng)研究來自中國山東，指出了與CHD相關(guān)的幾種環(huán)境危險(xiǎn)因素，包括孕早期孕婦的上呼吸道感染（OR=4.12）和孕婦的精神壓力（OR=3.93），以及以前的懷孕（OR=2.68）[6]。在2019年，另一項(xiàng)研究報(bào)道了使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，這三個(gè)因素可使CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍[7]。關(guān)于精神壓力與胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的相關(guān)性研究較少，1989年的一項(xiàng)研究分析了胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與失業(yè)、離婚或者親友親屬分離相關(guān)的母體精神應(yīng)激與胎兒心臟異常相關(guān)（OR=2.4，95%CI：1.4～4.2）[8]。在有關(guān)精神壓力與胎兒CHD之間關(guān)系的其他研究中，精神壓力的評估通常基于幾個(gè)問題。但是，本研究中提到的精神壓力僅來自于調(diào)查表中受訪者的自我經(jīng)驗(yàn)，因此尚無法明確孕婦的精神壓力程度。盡管孕婦壓力的作用需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證，而孕婦壓力導(dǎo)致CHD的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，但我們強(qiáng)烈建議加強(qiáng)孕婦的心理管理，尤其是在懷孕初期。

至于母體病毒感染，我們首先討論另一項(xiàng)研究，該研究提供了新的有力證據(jù)，表明母體早孕期間的上呼吸道感染/流行性感冒通常在CHD的發(fā)生中起重要作用[9]。另外，有一項(xiàng)關(guān)于母親病毒感染和胎兒CHD風(fēng)險(xiǎn)增加的薈萃分析[10]，表明在妊娠早期有病毒感染史的母親其后代患CHD的風(fēng)險(xiǎn)更高（RR=2.28），并且這種風(fēng)險(xiǎn)在風(fēng)疹和巨細(xì)胞病毒的母親中更為明顯。非特異性母體孕期感染的作用很難與用于治療該疾病的藥物（包括孕婦發(fā)燒和感染）的作用明確地區(qū)分開。Jenkins等報(bào)道孕產(chǎn)婦高熱病患者發(fā)生總體心臟缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.9倍，母體孕早期感染流感其胎兒心臟缺陷的發(fā)生率增加了1.1倍[11]。而關(guān)于母體感染與胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的研究結(jié)果也表明在孕中晚期高熱相關(guān)的母體疾病增加胎兒心臟異常的風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.22，95%CI：1.19～3.88）[12]。這些研究結(jié)果與我們的一致。但在我們的研究中未對病毒進(jìn)行詳細(xì)分類。

本研究有以下優(yōu)勢和局限性。本研究的確考慮了胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的盡可能多的因素。眾所周知，CHD是一種多因素復(fù)雜疾病，但我們必須承認(rèn)，我們并未完善各種因素之間相互作用的評估，也沒有考慮到所有導(dǎo)致CHD的因素，如遺傳因素在胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形中的重要作用。這項(xiàng)研究的另一個(gè)優(yōu)勢是，我們檢查的是胎兒CHD，而不是活產(chǎn)兒，因此可以捕獲宮內(nèi)死亡或終止而無法在新生兒/活產(chǎn)登記處登記的妊娠。盡管它基于大樣本人群，但數(shù)據(jù)主要來自自我報(bào)告的調(diào)查表，信息收集的準(zhǔn)確性是一個(gè)需要考慮的問題。此外，這是一項(xiàng)橫斷面研究，僅證明了這些因素與胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形之間的相關(guān)性，但無法提供因果關(guān)系。另外一個(gè)限制是我中心是胎兒心臟病轉(zhuǎn)診中心，有些孕婦有已知的危險(xiǎn)因素或以前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)患有圓錐動(dòng)脈干畸形的胎兒，可能導(dǎo)致人群選擇偏倚。此外，胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形是通過胎兒超聲心動(dòng)圖診斷的，并未對每例病例進(jìn)行產(chǎn)后超聲心動(dòng)圖確診。但我們的診斷是可信的，基于我中心胎兒超聲心動(dòng)圖診斷與尸檢結(jié)果的對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒超聲心動(dòng)圖的主要診斷準(zhǔn)確性高達(dá)95%以上，全部心血管異常與尸檢結(jié)果的吻合率達(dá)87.1%[13]?？紤]到這些因素，我們的發(fā)現(xiàn)應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，可能無法推廣到所有患者。

總之，基于橫斷面研究發(fā)現(xiàn)母體孕早期精神應(yīng)激和上呼吸道感染與胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，提示我們需加強(qiáng)這部分孕婦的管理，改善其精神狀態(tài)、避免感染并予以積極治療，在一定程度上可降低胎兒圓錐動(dòng)脈干畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。