王凱，李桂偉

自2017年美國心臟病學(xué)會（ACC）發(fā)布優(yōu)化心力衰竭（心衰，HF）治療的決策路徑專家共識以來，針對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）新的治療策略不斷涌現(xiàn)，特別以血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNIs）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑和二尖瓣返流經(jīng)皮治療術(shù)的應(yīng)用為代表。因此，ACC在2017年專家共識基礎(chǔ)上結(jié)合最新進(jìn)展就有關(guān)HFrEF的10個關(guān)鍵問題做了較大的更新，并于2021年1月11日在《美國心臟病學(xué)會雜志》上發(fā)表了優(yōu)化后的診療方案推薦[1]，旨在簡化HFrEF患者的治療流程，為實現(xiàn)最佳的臨床預(yù)后提供指導(dǎo)。本文就該共識中基于最新循證證據(jù)所推薦的藥物治療方案及相關(guān)研究展開解讀。此外，該共識中針對HFrEF合并新型冠狀病毒感染亦作出推薦，本文一并展開敘述。

1 如何起始、添加或轉(zhuǎn)換為新的循證指南指導(dǎo)的療法（GDMT）治療HFrEF？

1.1 起始GDMT 對存在癥狀的新診斷HFrEF的患者起始GDMT的治療流程見圖1。對于新發(fā)的臨床心衰（階段C）的HFrEF患者，臨床最常見的問題是應(yīng)首先啟動β受體阻滯劑（BB）亦或腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ARNI/ACEI/ARB）治療。專家組指出二者可任選一種開始HFrEF的治療，且有些情況二者可聯(lián)用。無論起始順序如何，兩類藥物都應(yīng)適時上調(diào)滴定至最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。但就二者而言，存在淤血時（濕暖或濕冷型）的患者對ARNI/ACEI/ARB反應(yīng)更佳，BB則更適合無淤血（干暖或干冷型）伴快速心率的患者。BB應(yīng)避免用于有失代償癥狀或體征的患者，并建議使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的BB（比索洛爾、卡維地洛及琥珀酸美托洛爾）。新的臨床研究數(shù)據(jù)顯示SGLT2抑制劑適用于范圍更廣的HFrEF人群，治療中加入SGLT2抑制劑可改善預(yù)后。

1.2 ARNI 腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶，在減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽降解的同時，減少了對血管緊張素Ⅱ的降解，這解釋了其與ARB聯(lián)合應(yīng)用的合理性。但腦啡肽酶抑制劑禁止與ACEI聯(lián)用，因為二者聯(lián)合使用會導(dǎo)致較高的血管性水腫的發(fā)生率。

PARADIGM-HF研究[2]是應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦治療慢性HFrEF人群的隨機(jī)對照雙盲臨床研究。該研究納入NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%（1年后變更為≤35%）的慢性心衰患者，所有患者序貫接受沙庫巴曲/纈沙坦和依那普利，并逐漸上調(diào)滴定至兩種藥物的目標(biāo)劑量，納入最終意向分析的受試者共8399例，其中沙庫巴曲/纈沙坦組4187例，依那普利組4212例。結(jié)果顯示沙庫巴曲

/纈沙坦相較于依那普利可降低沙庫巴曲纈沙坦能比依那普利進(jìn)一步降低HF患者心血管死亡或HF住院的風(fēng)險絕對值達(dá)4.7%（復(fù)合終點發(fā)生率21.8%vs. 26.5%，HR=0.80，95%CI：0.73～0.87，P＜0.001），同時降低了心源性猝死風(fēng)險達(dá)20%。與依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦最常見的不良反應(yīng)是癥狀性低血壓（14.0%vs. 9.2；P＜0.001），但通常不伴腎功能損害。血管性水腫兩者間發(fā)生率未見明顯差異。

2016年HF指南更新中推薦應(yīng)用ARNI、ACEI或ARB降低慢性HFrEF的發(fā)病和死亡率，同時NYHA功能Ⅱ～Ⅳ級可耐受ACEI或ARB的患者過渡為ARNI以進(jìn)一步降低發(fā)病和死亡率（推薦級別：Ⅰ，證據(jù)級別：B-R）。目前認(rèn)為ARNI可改善舒張功能、左室功能、生活質(zhì)量及室性心律失常發(fā)作等。PROVE-HF研究[3]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦12個月后，中位LVEF由28.2%升至37.8%（差值：9.6%，95%CI：8.8%～9.9%，P＜0.001），同時中位左室舒張末期容積指數(shù)由86.93降至74.15 ml/m2（差值：-12.25 ml/m2，四分間距：-12.91～-11.58，P＜0.001），左室收縮末期容積指數(shù)由61.68降至45.46 ml/m2（差值：-15.29 ml/m2，95%CI：-16.03～-14.55，P＜0.001）。以體表面積為指標(biāo)的左心房容積和E/e'比值也顯著下降。PROVE-HF研究人群中包括新發(fā)HF、首次使用ACEI或ARB、更低腦鈉肽（BNP）水平及不能滴定至藥物目標(biāo)劑量的人群，進(jìn)一步對PARADIGM HF做了補充。EVALUATE-HF研究[4]則通過應(yīng)用心臟超聲檢測進(jìn)一步驗證了PROVE-HF的結(jié)果。

另一個常見的問題是在起始ARNI治療前是否必須使用醛固酮受體拮抗劑?，F(xiàn)有證據(jù)未明確支持ARNI治療前必須使用醛固酮拮抗劑，因此是否應(yīng)用醛固酮拮抗劑不應(yīng)成為延遲患者開始或轉(zhuǎn)用ARNI的理由。如何由ACEI或ARB轉(zhuǎn)換為ARNI見圖1～2和表1～4。

表1 選擇GDMT的起始劑量和目標(biāo)劑量以及HF的新療法*

圖1 新診斷的階段C的HFrEF患者，GDMT的啟動流程

值得注意的是，當(dāng)準(zhǔn)備由ACEI轉(zhuǎn)換為ARNI時，應(yīng)嚴(yán)格遵守36 h的洗脫期以避免血管源性水腫，ARB可直接轉(zhuǎn)換至ARNI。在最近一項研究中[5]，對起始沙庫巴曲/纈沙坦治療的藥物劑量上調(diào)滴定速度進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3周和6周的患者耐受類似，但對于先前接受小劑量ACEI/ARB患者更長的滴定時間可更大程度的達(dá)到目標(biāo)劑量。

住院HFrEF患者何時起始ARNI治療及從住院到家庭治療方案如何過渡是一個重要的問題。PIONEER-HF研究[6]證實在急性失代償性HF住院患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后，起始ARNI是可行的，但有高達(dá)25%的患者在使用沙庫巴曲/纈沙坦治療時出現(xiàn)低血壓。因此，患者在開始ARNI治療前應(yīng)確保充足的有效血容量。TRANSITION研究[7]顯示，出院前起始沙庫巴曲纈沙坦治療組和出院后起始治療組治療10周后達(dá)到主要和次要終點的患者比例相當(dāng)，約半數(shù)HFrEF患者達(dá)到了沙庫巴/曲纈沙坦目標(biāo)劑量，兩組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率和因不良反應(yīng)停用沙庫巴曲/纈沙坦治療的患者比例相似。TRANSITION研究為急性HF發(fā)作后血液動力學(xué)穩(wěn)定后盡早起始應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦治療且耐受性良好提供了強有力證據(jù)，而且證明了出院前與出院后盡早起始應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦治療具有同樣良好的耐受性。

此外，臨床醫(yī)師應(yīng)注意到相較于ACEI/ARB，ARNI對血壓的影響更大，對于血壓處于臨界值[如收縮壓≤100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥和進(jìn)行隨訪。在其他臨床狀況穩(wěn)定的非淤血患者中，適度減少利尿劑的使用可以減輕ARNI的降壓效果。雖然目前ARNI應(yīng)用于NYHA Ⅳ級患者的證據(jù)不夠充分，ARNI仍適合這類高危人群；而在更加嚴(yán)重的HFrEF中ARNI的療效仍需繼續(xù)探索。

1.3 無ACEI/ARB用藥史的情況下起始ARNI治療最新的臨床研究數(shù)據(jù)以及臨床經(jīng)驗表明，相較于起始ARNI前進(jìn)行ACEI或ARB的預(yù)治療，直接啟動ARNI治療是一種安全有效的策略。

在一項前瞻性研究[5]中比較了不同起始ARNI治療策略的耐受性，新診斷HFrEF或未使用ACEI/ARB的患者與已經(jīng)接受ACEI/ARB的患者相比，沒有出現(xiàn)意料外的不良反應(yīng)。PROVE-HF研究[3]亦顯示新診斷HFrEF或未使用ACEI/ARB的患者接受ARNI治療后，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平得到顯著降低，并有效改善心臟重構(gòu)。此外，在一些未接受過ACEI/ARB治療的急性HFrEF患者中亦顯示出ARNI良好的療效和耐受性。在PIONEER-HF研究[6]的亞組分析中，新診斷HF患者住院期間即起始ARNI治療相較于依那普利可更明顯地降低BNP水平以及更好的改善早期臨床事件，同時具有相似的安全性，而預(yù)先使用ACEI/ARB這種改善不明顯。

匯總目前可以獲得的數(shù)據(jù)，專家組認(rèn)為ARNI是HFrEF治療中拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的首選，推薦HFrEF患者直接起始ARNI的治療，同時密切隨訪評估患者狀態(tài)（血壓、電解質(zhì)和腎功能），并判斷出現(xiàn)血管源性水腫和低血壓的風(fēng)險。如患者若無法獲得ARNI，ACEI/ARB則應(yīng)盡快使用。

1.4 伊伐布雷定心率是HFrEF臨床結(jié)局的獨立預(yù)測因素。一項關(guān)于BB試驗的Meta分析證明心率降低與臨床結(jié)局改善直接相關(guān)[8]，而且HFrEF獲益與BB使用劑量呈正相關(guān)（即：劑量越高，結(jié)局越佳）。在起始伊伐布雷定治療前，只要心動過緩不是禁忌，基于證據(jù)的BB（比索洛爾、卡維地洛及琥珀酸美托洛爾）的劑量應(yīng)該優(yōu)化并滴定至目標(biāo)劑量。

表2 ARNI、伊伐布雷定和SGLT2抑制劑的適應(yīng)癥

表3 特殊人群沙庫巴曲/纈沙坦使用劑量調(diào)整

伊伐布雷定多作為仍維持竇性心律的慢性HFrEF患者心率控制的輔助治療。SHIFT研究[9]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的慢性NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF患者GDMT中加用伊伐布雷定可明顯降低HF住院率，特別是存在BB的禁忌癥或BB用量≤GDMT中目標(biāo)劑量的50%及研究初始時心率≥77 次/min的HF患者獲益更為明顯。特別需要強調(diào)的是，伊伐布雷定僅適用于主要仍維持竇性心律的患者，而不適用于持續(xù)性或慢性房顫患者、100%房性起搏或不穩(wěn)定患者。陣發(fā)性房顫病史不是伊伐布雷定的禁忌癥；在SHIFT研究中，近10%的患者有陣發(fā)性房顫的病史，但竇性心律應(yīng)至少占40%。從安全的角度來看，依伐布雷定治療的患者出現(xiàn)心動過緩和一過性視力模糊的幾率更高。

在2016年ACC/AHA/HFSA心衰指南更新中，伊伐布雷定被推薦用于降低已經(jīng)接受GDMT（包括最大耐受劑量的β受體阻滯劑），以及仍維持竇性心律伴靜息心率≥70 次/min的HFrEF（LVEF≤35%）患者住院率（圖2～3，表1～2，表5），（Ⅱa，B-R）。伊伐布雷定的禁忌癥見表4。

圖2 GDMT指導(dǎo)下的藥物治療推薦

表4 沙庫巴曲/纈沙坦、伊伐布雷定和SGLT2抑制劑的禁忌癥和注意事項

1.5 SGLT2抑制劑2020 ACC《降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險的新型療法決策路徑專家共識》中，已經(jīng)推薦應(yīng)用SGLT2抑制劑降低2型糖尿病患者的一般心血管事件風(fēng)險，但未特別關(guān)注SGLT2抑制劑在HFrEF的治療作用。

對于HFrEF患者中，目前證據(jù)表明無論是否存在糖尿病，SGLT2抑制劑是一種有效的治療方法，可降低主要事件（如住院或死亡）的風(fēng)險。HFrEF從SGLT2抑制劑獲益的機(jī)制目前仍不明確，可能與SGLT2抑制劑滲透性利尿和利鈉、降低動脈壓和僵硬度及促進(jìn)心肌利用酮體代謝等藥理作用有關(guān)，進(jìn)而減少了心臟應(yīng)激/損傷的前負(fù)荷和后負(fù)荷頓抑，減少了肥厚和纖維化，而這些對改善心肌重塑有所幫助。

DAPA-HF研究[10]通過對4744例患者干預(yù)發(fā)現(xiàn)，無論是否存在2型糖尿病，相較于安慰劑，達(dá)格列凈可減少心血管原因所致的HF惡化或死亡。此外，達(dá)格列凈顯著降低復(fù)合終點事件中的每個單項指標(biāo)，因首次心功能惡化（因心衰住院/緊急心衰就診）的風(fēng)險降低30%及心血管死亡風(fēng)險下降18%。DEFINE-HF研究[11]表明，無論患者是否存在糖尿病，達(dá)格列凈改善了HFrEF患者的臨床狀態(tài)或BNP濃度。EMPEROR-Reduced研究通過對3710例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，無論患者是否存在糖尿病，恩格列凈可顯著降低成人心血管死亡的復(fù)合終點事件或HF住院率（19.4%vs. 24.7%，HR=0.75；95%CI：0.65～0.86），該試驗亦證實恩格列凈可以延緩eGFR下降的速度。隨后有關(guān)DAPA-HF和ENPEROR-Reduced試驗的Meta分析[12]表明達(dá)格列凈和恩格列凈降低因HF住院的效果是一致的，兩藥均可減少全因死亡和心血管死亡并改善腎臟事件發(fā)生。

SGLT2抑制劑的使用劑量見表1，禁忌癥和注意事項見表4。DAPA-HF研究中未納入eGFR＜30 ml/min·1.73m2的患者，然而達(dá)格列凈已經(jīng)被批準(zhǔn)用于重度腎功能不全（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）患者。EMPEROR-Reduced研究則將納入標(biāo)準(zhǔn)放寬至eGFR 20 ml/min·1.73m2。專家組認(rèn)為eGFR低于上述數(shù)值的患者中，SGLT2抑制劑促進(jìn)尿糖排泄的作用可能會被削弱；這些最近研究中，重度腎功能障礙的患者應(yīng)用SGLT2抑制劑治療HFrEF的獲益尚不清楚。對于eGFR小于上述重要研究的納入標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)用SGLT2抑制劑時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，特別是SGLT2抑制劑在使用的第一年與腎功能輕度惡化相關(guān)。

1.6 HFrEF治療中藥物起始和滴定的推薦流程圖1～2描述了基于循證的HFrEF患者啟動和滴定治療的策略。如前文所述，診斷為HF后每2周調(diào)整一次治療方法，部分患者可能會耐受更快速的GDMT滴定。建議臨床醫(yī)生在患者最初診斷為心衰后的3～6個月內(nèi)實現(xiàn)最佳的GDMT（但并不適用于所有患者）。GDMT應(yīng)繼續(xù)滴定上調(diào)藥物劑量，直至最大耐受或目標(biāo)劑量。隨訪期間，應(yīng)頻繁地重新評估患者的臨床狀況、血壓、腎功能和電解質(zhì)。

在GDMT達(dá)到目標(biāo)劑量（或最大耐受劑量）后3～6個月應(yīng)重新評估心室功能，以確定是否需要器械治療，如植入式轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和心臟再同步化治療。對于猝死風(fēng)險較高的患者（如缺血性心肌病、LVEF＜30%、有心室異位起搏的證據(jù)），隨訪影像學(xué)時間應(yīng)更短（如3個月），而對于猝死風(fēng)險更低的患者，隨訪時間可能較長（如6個月）。對于已經(jīng)接受器械治療的患者，影像學(xué)復(fù)查可以間隔更久。

1.7 嚴(yán)重二尖瓣反流（MR）和經(jīng)皮導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)應(yīng)用重度原發(fā)性慢性MR導(dǎo)致的HFrEF建議選擇外科手術(shù)治療。對于重度慢性功能性MR的治療仍存在爭議。在應(yīng)用經(jīng)皮導(dǎo)管修復(fù)前應(yīng)包含對GDMT的優(yōu)化和診療團(tuán)隊的決策評估。

2018年，兩項經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)的大型隨機(jī)臨床試驗—MITRA-FR研究[13]和COAPT研究[14]結(jié)果公布，但遺憾的是未得出一致結(jié)論。MITRA-FR研究顯示經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)未能使重度功能性/繼發(fā)性MR的HF患者獲益；COAPT研究發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量GDMT和器械治療聯(lián)合可降低3至4+級MR伴HF癥狀患者的死亡率和住院率。

MITRA-FR和COAPT研究間存在差異，最關(guān)鍵的區(qū)別在于COAPT要求在接受經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)治療前應(yīng)接受最佳GDMT。在COAPT研究中，在接受導(dǎo)管治療前，90%受試者接受了BB，70%接受ARNI/ACEI/ARB，以及50%接受了醛固酮拮抗劑。最佳GDMT可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，減少左室容積，改善功能性MR；因此轉(zhuǎn)診前進(jìn)一步優(yōu)化GDMT對準(zhǔn)備接受導(dǎo)管治療的重度MR患者是至關(guān)重要的，以確保患者盡可能從最佳GDMT和經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用中獲益。

2 HFrEF合并新冠病毒（COVID-19）感染的治療推薦

COVID-19的流行病學(xué)研究顯示，感染COVID-19的患者若存在基礎(chǔ)心血管疾?。ò℉F）常導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局[15]。目前新的研究已經(jīng)證實在HFrEF患者中，腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制與感染風(fēng)險或疾病嚴(yán)重程度無關(guān)，只要血流動力學(xué)耐受，即使存在COVID-19感染的情況下，也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用ARNI/ACEI/ARB。

應(yīng)該指出的是，新的共識目的是為HFrEF治療決策提供一個框架，在應(yīng)用時不可替代臨床醫(yī)生的判斷。新版的專家共識在HFrEF的藥物治療推薦中較2017版共識做了較大的更新，基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ARNI和SGLT2抑制劑受到專家組的推薦，并對COVID19感染的HFrEF患者可否應(yīng)用ARNI/ACEI/ARB作出了解答，但仍存在爭議，需未來更多臨床試驗去解決。