薛 敏，李 晶，姜麗麗，詹 邶，王 勇

(安徽省第二人民醫(yī)院眼科，合肥 230041)

我國是近視患病率最高的國家，并且呈現(xiàn)出日益嚴(yán)峻的趨勢[1]。病理性近視(pathologic myopia，PM)是指高度近視眼伴眼底后鞏膜葡萄腫及黃斑區(qū)、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜退行性病變，是導(dǎo)致低視力和盲的常見病因，其中黃斑部脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)是導(dǎo)致PM視力損害的重要眼底并發(fā)癥之一[2]。CNV形成的主要原因是血管內(nèi)皮生長因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)量的增加。目前,臨床上抗VEGF藥物已逐漸取代傳統(tǒng)光動(dòng)力療法成為臨床治療pm-CNV的一線方案?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的VEGF受體-抗體重組融合蛋白，它的藥理作用是競爭性抑制VEGF與受體的結(jié)合，阻斷VEGF受體的活化，最終抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的形成，從而達(dá)到治療CNV的目的[3-6]。本研究對玻璃體腔注射康柏西普治療pm-CNV患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，從結(jié)構(gòu)和功能兩方面評價(jià)康柏西普玻璃體腔注射治療pm-CNV的臨床療效，從而指導(dǎo)臨床治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2019年12月在安徽省第二人民醫(yī)院眼科就診的pm-CNV患者32例(32眼)，其中男15例，女17例；患眼病程1～3個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)近視屈光>-6.00 D；眼軸長度>26.5 mm；根據(jù)OHNO MATSUI分期[7]，眼底病變等于或重于2期彌漫性脈絡(luò)膜萎縮；2)黃斑中心凹下或中心凹旁活動(dòng)性CNV病灶[(熒光素鈉眼底血管造影(fluorescence fundus angiography，F(xiàn)FA)示熒光素鈉滲漏呈局灶性強(qiáng)熒光]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)裂隙燈及眼底鏡下排除病理性近視及輕度白內(nèi)障以外的其他眼部病變；2)伴有嚴(yán)重的全身疾病者，如嚴(yán)重的糖尿病、高血壓、自身免疫性疾??；3)使用全身抗代謝治療、免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇等藥物的患者；4)接受過激光、光動(dòng)力療法及抗VEGF藥物等治療者。

1.2 研究方法

采用治療前后自身對照、回顧性病例分析法。所有納入研究患者注藥前3 d術(shù)眼使用左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染，每日4次。術(shù)前：患眼均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈、眼底、眼壓、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及FFA檢查，記錄BCVA、CNV滲漏情況并測量黃斑中心厚度(central macular thickness，CMT)。術(shù)中：丙美卡因滴眼液行術(shù)眼表面麻醉后，用0.5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊30 s，生理鹽水再次沖洗干凈殘留聚維酮碘后在顳下象限距角膜緣3.5或4.0 mm處使用30 G針頭避開結(jié)膜血管行玻璃體腔隧道式穿刺并注入0.05 mL康柏西普原液，結(jié)膜囊應(yīng)用妥布霉素地塞米松眼膏，無菌眼貼包扎。術(shù)后：術(shù)后3 h揭除眼貼測量眼壓并以妥布霉素地塞米松滴眼液滴術(shù)眼，每日4次，持續(xù)用藥1周。

術(shù)后隨訪12周，在術(shù)后1 d和1、4、8、12周分別對術(shù)眼行BCVA、眼壓、裂隙燈及眼底檢查；于注射治療后4、8和12周行OCT檢查并測量CMT值；于注射后12周再次行FFA檢查復(fù)查CNV滲漏情況，評價(jià)治療效果。視力評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1)視力下降，BCVA下降2行及以上者，就診時(shí)如果BCVA<0.1者，則以BCVA下降0.02作為1行；2)視力穩(wěn)定，BCVA變化在1行以內(nèi)者；3)視力提高，BCVA提高2行及以上者。

所有患者均按照1+PRN方案治療并詳細(xì)記錄眼部及全身的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)BCVA、OCT及眼底檢查結(jié)果評價(jià)臨床療效并決定是否需要再次注射，再次注射標(biāo)準(zhǔn)參照OCT檢查結(jié)果，若發(fā)現(xiàn)有與視力下降有關(guān)的視網(wǎng)膜下液、間液或CNV則再次注射藥物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后眼底變化

治療前患眼眼底彩照顯示不同程度的病理性近視眼底改變合并黃斑區(qū)橘黃色微突起類圓形病灶(圖1A)。FFA顯示造影早期即出現(xiàn)病灶區(qū)血管壁熒光素鈉滲漏呈點(diǎn)狀強(qiáng)熒光，晚期滲漏進(jìn)一步增強(qiáng)(圖1B)。OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫厚度明顯增加，可見自視網(wǎng)膜色素上皮層下向神經(jīng)上皮層突起的指狀強(qiáng)反光團(tuán)(CNV)，周圍常伴有液性暗區(qū)，見圖2。納入研究的32眼總計(jì)接受玻璃體腔注射康柏西普治療64次，平均2.0次·眼-1，其中8眼治療1次，16眼治療2次，8眼治療3次。注射后12周，25眼FFA熒光素鈉滲漏消退，OCT示黃斑區(qū)指狀強(qiáng)反光團(tuán)消失，積液吸收，可見基本正常黃斑形態(tài)；5眼FFA熒光素鈉滲漏減輕，OCT示黃斑區(qū)強(qiáng)反射光團(tuán)面積明顯減小，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較術(shù)前減低但仍高于正常；2眼由于發(fā)生出血，F(xiàn)FA熒光素鈉持續(xù)滲漏，OCT示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加。

2.2 治療前后BCVA變化

治療后12周，25眼(78.1%)BCVA提高，5眼(15.6%)BCVA保持穩(wěn)定，2眼(6.3%)由于出血導(dǎo)致BCVA下降，有效率為93.7%?；佳壑委熐昂椭委熀蟮?、8、12周平均BCVA總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=87.13，P<0.001)。術(shù)后4、8、12周BCVA較術(shù)前逐步提高，差異分別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；且術(shù)后8周和12周BCVA都較術(shù)后4周進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，差異分別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，但術(shù)后8周和術(shù)后12周BCVA變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.161)。見表1、圖3A。

2.3 治療前后CMT變化

患眼玻璃體腔注射康柏西普治療前和注射后第4、8、12周平均CMT總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=163.71，P<0.001)，注射后4、8、12周CMT值呈逐漸減低趨勢，與治療前CMT值相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，并且注射后4、8、12周CMT值兩兩之間差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1，圖3B)。

紅色圓點(diǎn)表示均數(shù)，藍(lán)色T形桿的長短表示標(biāo)準(zhǔn)差的大小。***：P<0.001。A：pm-CNV患者治療前后BCVA(LogMAR視力)變化趨勢；B：pm-CNV患者治療前后CMT變化趨勢。

2.4 安全性評估

玻璃體腔注射康柏西普術(shù)中5眼出現(xiàn)一過性輕度刺痛感，6眼發(fā)生球結(jié)膜下局限性出血并于術(shù)后2周內(nèi)完全自行吸收。4眼注射治療后3 h，眼壓輕度升高，分別為24.2、26.8、27.4、28.1 mmHg(3.218 6、3.564 4、3.644 2、3.737 3 kPa)，并于術(shù)后24 h內(nèi)患眼眼壓逐漸自行恢復(fù)正常。未發(fā)生因眼壓過高行前房穿刺或用藥事件。術(shù)中術(shù)后無晶狀體損傷、玻璃體積血、眼內(nèi)炎癥、視網(wǎng)膜脫離及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

3 討論

病理性近視以后鞏膜葡萄腫伴眼底黃斑區(qū)、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜退行性病變?yōu)橹饕卣?，黃斑區(qū)CNV是其最嚴(yán)重也是最常見的并發(fā)癥之一。隨著近視患病率的激增，pm-CNV的發(fā)生也逐漸向年輕化發(fā)展，對家庭，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)都有重大影響。本研究患者治療前平均BCVA為0.73±0.44(logMAR視力)，已嚴(yán)重妨礙患者正常工作和生活。pm-CNV的形成被認(rèn)為是視網(wǎng)膜中VEGF和色素上皮衍生因子的平衡遭受到了破壞[8]。康柏西普是融合蛋白類的新型抗VEGF藥物，且有研究[9-14]表明其對眼部新生血管類疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫和老年性黃斑變性均有良好的療效，但其對于pm-CNV的治療效果、安全性評價(jià)及治療時(shí)機(jī)的選擇仍需進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

本研究32眼共接受康柏西普注射治療64次，平均2.0次·眼-1，其中8眼治療1次，16眼治療2次，8眼治療3次，和以往報(bào)道[15]結(jié)果相似。對玻璃體腔注射康柏西普治療pm-CNV的BCVA和CMT進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療后12周有5眼(15.6%)BCVA保持穩(wěn)定，25眼(78.1%)BCVA有所提高，有效率高達(dá)93.7%，僅有2眼(6.3%)由于出血導(dǎo)致BCVA下降?？傮wCMT在觀察期內(nèi)持續(xù)降低，并且在術(shù)后12周時(shí)平均厚度基本接近于正常。功能和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)均顯示玻璃體腔注射康柏西普在治療pm-CNV方面具有良好的療效。BCVA和CMT變化趨勢的對比分析發(fā)現(xiàn)兩者恢復(fù)過程是不同步的。第一次注射治療后視力和CMT恢復(fù)趨勢均最明顯。在整個(gè)觀察過程中CMT的好轉(zhuǎn)趨勢較視力更加突出，在術(shù)后12周CMT恢復(fù)接近于正常值；而BCVA為0.53±0.40(LogMAR視力)，另外術(shù)后8周至12周視力提高已不再明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明解剖結(jié)構(gòu)恢復(fù)的過程中，視力并沒有能夠相應(yīng)地提高，這可能與長期的黃斑水腫、出血破壞了光感受器細(xì)胞的功能相關(guān)[16]，進(jìn)一步說明pm-CNV早期抗VEGF治療的重要性。

本研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射康柏西普治療pm-CNV最常見的并發(fā)癥為球結(jié)膜下出血，這可能和術(shù)中注射部位選擇不當(dāng)(未完全避開血管)有關(guān)?；佳鄄Ａw腔注射康柏西普3 h后仍有4眼眼壓輕度升高[24.2～28.1 mmHg(3.218 6～3.737 3 kPa)]，但于 1 d后逐漸自行恢復(fù)正常，通常認(rèn)為這種短暫性高眼壓與注射藥物引起的玻璃體體積增加有關(guān)。本研究未見晶狀體損傷、玻璃體積血、眼內(nèi)炎癥、視網(wǎng)膜脫離及藥物相關(guān)眼部或全身嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，證實(shí)玻璃體腔注射康柏西普治療pm-CNV安全性好。

綜上所述，本研究從視功能和眼底解剖結(jié)構(gòu)兩方面證實(shí)玻璃體腔注射康柏西普治療pm-CNV安全有效且早期抗VEGF治療尤為重要，但由于本研究僅為回顧性分析且隨訪觀察時(shí)間較短，因此對于玻璃體腔注射康柏西普治療pm-CNV的長期有效性、安全性及治療時(shí)機(jī)選擇仍需要大樣本、多中心和長時(shí)間隨訪加以進(jìn)一步驗(yàn)證。