袁純，錢(qián)易，高彥，刁飛揚(yáng)，馬翔，劉嘉茵

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210029)

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA)是指各種原因引起的子宮峽部以及宮頸管的腔面粘連甚至閉塞，常常表現(xiàn)為月經(jīng)量的改變、閉經(jīng)、不孕甚至反復(fù)流產(chǎn)，對(duì)育齡期婦女的生育、身體及心理健康均有極大的負(fù)面影響。有數(shù)據(jù)顯示，有1.5%～3%的不孕婦女患有不同程度的IUA，而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中診斷為IUA者達(dá)到40%[1]。宮腔鏡目前被認(rèn)為是IUA診斷與治療最常用的醫(yī)療手段，可以明確診斷以及治療IUA[2]，但是在IUA合并不孕癥的患者中，如何改善子宮內(nèi)膜的種植環(huán)境來(lái)提高IVF-ET妊娠結(jié)局是我們追求的目標(biāo)。

本研究分析了不同程度IUA患者在進(jìn)行IVF/ICSI-ET治療中的子宮內(nèi)膜狀態(tài)對(duì)妊娠結(jié)局的影響，探討IVF/ICSI-ET以及相關(guān)方案在IUA患者助孕治療中的可行性，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2017年1月至2018年12月在本中心行宮腔鏡下IUA分離術(shù)以及IVF/ICSI-ET助孕治療的123位IUA合并不孕癥患者265周期的臨床資料。隨訪日期至2019年12月。

IUA診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society，AFS)評(píng)分及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)累及范圍：1/3～2/3為2分，>2/3為3分；(2)類(lèi)型：膜樣粘連為1分，膜樣及致密粘連為2分，致密粘連為4分；(3)月經(jīng)狀況：正常為0分，月經(jīng)量減少為2分，閉經(jīng)為4分。將3個(gè)方面的評(píng)分相加計(jì)算總分，1～4分為輕度粘連，5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連。

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮腔鏡診斷為IUA并分級(jí)；(2)行IVF/ICSI-ET助孕；(3)排除盆腔結(jié)核、子宮畸形(除子宮縱隔術(shù)后)等以及夫妻任何一方染色體異常者。

根據(jù)AFS評(píng)分將IUA患者分為兩組：輕度IUA組(AFS評(píng)分1～4分，A組，50例112周期)；中重度IUA組(AFS評(píng)分5～12分，B組，73例153周期)。

二、方法

1.IUA治療：宮腔鏡下IUA分離術(shù)后根據(jù)粘連程度應(yīng)用激素序貫治療：芬嗎通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，雅培，荷蘭)1～2片每日口服，先服紅片14 d再服白片14 d，月經(jīng)來(lái)潮停藥，下次月經(jīng)第3天再次從紅片開(kāi)始序貫服用；輕度IUA患者服用1月，中重度IUA患者服用2月，后復(fù)查宮腔鏡評(píng)估IUA恢復(fù)情況，無(wú)明顯再粘連者可行胚胎移植。

2.IVF-ET治療：(1)早卵泡期長(zhǎng)方案：月經(jīng)來(lái)潮第1～2天予以長(zhǎng)效GnRH-a(達(dá)菲林，益普生，法國(guó))3.75 mg肌肉注射，30～35 d后予以Gn啟動(dòng)至卵泡成熟，肌肉注射HCG(注射用重組人絨促性素，艾澤，默克雪蘭諾，德國(guó))6 500 U扳機(jī)，36 h后取卵行IVF/ICSI受精，培養(yǎng)至第3天，常規(guī)黃體支持后，根據(jù)胚胎發(fā)育情況、血清激素水平、內(nèi)膜厚度/形態(tài)以及患者實(shí)際情況選擇鮮胚移植或凍融胚胎移植(FET)，此方案絕大多數(shù)選擇鮮胚移植；(2)拮抗劑方案：月經(jīng)來(lái)潮第3天Gn啟動(dòng)，用藥至優(yōu)勢(shì)卵泡≥12 mm時(shí)注射醋酸西曲瑞克(思澤凱，默克雪蘭諾，德國(guó))0.25 mg/d至扳機(jī)日，其余同早卵泡期長(zhǎng)方案；(3)短方案：月經(jīng)第3天Gn加達(dá)菲林0.1 mg/d同時(shí)使用至扳機(jī)日。扳機(jī)藥物為艾澤，其余同早卵泡期長(zhǎng)方案。

3.FET前內(nèi)膜準(zhǔn)備及評(píng)估：FET周期采用激素替代、微刺激或自然周期方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。采用陰道超聲檢查移植前子宮內(nèi)膜的厚度及分型[4]。

4.妊娠及分娩情況評(píng)估：胚胎移植后14 d左右行血清學(xué)HCG檢查。HCG陽(yáng)性者于胚胎移植后30 d行陰道超聲檢查，探及孕囊及胎心搏動(dòng)者判定為臨床妊娠；臨床妊娠但未活產(chǎn)判定為流產(chǎn)，孕周滿28周至少分娩1個(gè)存活的新生兒判斷為活產(chǎn)。

5.觀察指標(biāo)：患者年齡、病史等一般資料；不同程度IUA組患者的胚胎等級(jí)及胚胎移植結(jié)局；不同程度IUA組患者治療周期中內(nèi)膜狀況對(duì)于治療結(jié)局的影響。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

兩組患者基礎(chǔ)狀態(tài)[包括年齡、基礎(chǔ)FSH、抗苗勒管激素(AMH)水平]比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。IUA相關(guān)病史包括清宮術(shù)、子宮縱隔手術(shù)、子宮內(nèi)膜息肉手術(shù)以及子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(表1)。

表1 患者一般資料[(-±s)，n(%)]

二、IVF/ICSI-ET助孕結(jié)局

兩組間鮮胚移植周期及FET周期的優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、HCG陽(yáng)性率、臨床妊娠率以及活產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；B組患者FET每周期移植胚胎數(shù)略少于A組患者(P<0.05)(表2)。

表2 不同程度IUA患者粘連分離術(shù)后的胚胎移植結(jié)局[(-±s)，n(%)]

三、內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)于FET周期子宮內(nèi)膜狀況的影響

FET周期根據(jù)子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案分為3種：HRT周期、微刺激周期、自然周期。

1.HRT方案：B組薄型子宮內(nèi)膜(內(nèi)膜厚度<7 mm)的發(fā)生率較高(P<0.05)，且移植前子宮內(nèi)膜分型A/A-B型顯著減少(P<0.05)，但內(nèi)膜厚度均值與A組相比并沒(méi)有顯著差異(P>0.05)(表3)。

2.微刺激方案：兩組間薄型子宮內(nèi)膜發(fā)生率、分型均無(wú)顯著差異(P>0.05)，但B組患者子宮內(nèi)膜厚度較A組顯著降低(P<0.05)(表3)。

3.自然周期方案：B組薄型子宮內(nèi)膜發(fā)生率顯著增加(P<0.05)，移植前內(nèi)膜厚度均值也顯著降低(P<0.05)，而組間內(nèi)膜分型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 不同程度IUA患者粘連分離術(shù)后FET周期不同子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的內(nèi)膜情況[(-±s)，n(%)]

四、子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)FET周期妊娠結(jié)局的影響

A組的3種子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案亞組妊娠結(jié)局均無(wú)顯著差異(P>0.05)；B組的3種子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案亞組中，HRT及微刺激方案HCG陽(yáng)性率顯著高于自然周期方案(P<0.05)，且HRT方案活產(chǎn)率顯著高于微刺激方案(P<0.05)(表4)。

表4 不同程度IUA患者粘連分離術(shù)后FET周期不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的妊娠結(jié)局[(-±s)，n(%)]

討 論

既往的研究證實(shí)，隨著輔助生殖技術(shù)和宮腔鏡手術(shù)水平的不斷發(fā)展，中重度IUA仍然是導(dǎo)致女性不孕、流產(chǎn)、助孕結(jié)局不良的重要致病因素，是臨床醫(yī)師需要攻克的難題[2，5]。IVF/ICSI-ET的成功取決與胚胎質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜的容受性，內(nèi)膜因素是胚胎順利著床、發(fā)育以及黃體期子宮內(nèi)膜蛻膜化的重要基礎(chǔ)[6]。有研究提示IUA導(dǎo)致的薄型內(nèi)膜或其他異常內(nèi)膜形態(tài)被認(rèn)為是輔助生殖技術(shù)不良結(jié)局的重要原因[7-9]，也有文獻(xiàn)報(bào)道較厚的內(nèi)膜(9.1～10 mm)臨床妊娠率及活產(chǎn)率雖有明顯增高，但薄型子宮內(nèi)膜的患者臨床妊娠率或活產(chǎn)率并無(wú)顯著降低[6，10]。

我們的研究結(jié)果提示，輕度IUA和中重度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術(shù)后的IVF助孕結(jié)局無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此認(rèn)為將IUA分級(jí)作為IVF指征之一證據(jù)不充分；兩組IUA患者粘連分離術(shù)后的鮮胚移植周期、FET的妊娠結(jié)局均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示IUA患者在粘連分離術(shù)后的胚胎移植方案選擇需根據(jù)具體情況決定，不建議以粘連嚴(yán)重程度來(lái)參考移植周期方案選擇。

本研究統(tǒng)計(jì)了兩組不同程度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術(shù)后FET周期中不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的內(nèi)膜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中重度IUA患者FET周期中自然周期方案內(nèi)膜厚度及分型較差，HRT及微刺激方案內(nèi)膜厚度及分型相對(duì)改善。關(guān)于子宮內(nèi)膜形態(tài)與輔助生殖技術(shù)成功率的相關(guān)報(bào)道中，有學(xué)者認(rèn)為，形態(tài)較好、無(wú)粘連的薄型子宮內(nèi)膜患者較形態(tài)較差的薄型子宮內(nèi)膜患者活產(chǎn)率升高[11-12]，提示子宮內(nèi)膜形態(tài)可能是影響胚胎移植成功率的重要因素。

既往的文獻(xiàn)中，IUA患者宮腔鏡下粘連分離術(shù)后行FET的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案選擇的相關(guān)分析較少，且無(wú)一致性結(jié)論。有研究證實(shí)，自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案患者(非IUA患者)內(nèi)膜較薄，但種植率較高，剖宮產(chǎn)率較低，對(duì)不孕患者來(lái)說(shuō)是可選擇的方案[13-15]。但本研究的結(jié)果提示，F(xiàn)ET周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案中，自然周期方案患者內(nèi)膜厚度及分型均不佳，中重度IUA患者選用HRT方案者妊娠結(jié)局優(yōu)于微刺激及自然周期方案。結(jié)論與既往研究不一致，或由于研究對(duì)象的不同，還需進(jìn)一步探討。

本研究為回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，病例數(shù)較少，并沒(méi)有系統(tǒng)地比較所有FET周期方案的妊娠結(jié)局，使研究結(jié)果有一定的局限性。后期的研究需要大樣本、多中心的數(shù)據(jù)分析，旨在得到更可靠、有指導(dǎo)意義的結(jié)論。

綜上所述，IUA的嚴(yán)重程度對(duì)宮腔鏡下粘連分離術(shù)后的IVF/ICSI-ET結(jié)局并無(wú)明顯影響，不同程度IUA患者粘連分離術(shù)后的鮮胚移植周期或FET周期臨床結(jié)局無(wú)明顯差異；中重度IUA患者排除其他干擾因素后，F(xiàn)ET周期建議優(yōu)先選用HRT方案，有望改善妊娠結(jié)局。