甄素芳 曹玉蘭 張偉彬

多發(fā)性骨髓瘤是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病之一，由漿細(xì)胞異常增生而導(dǎo)致，具有進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)[1]。多發(fā)性骨髓瘤常常合并有多種并發(fā)癥，如溶骨性損害、貧血以及高鈣血癥等，同時(shí)還會(huì)對(duì)免疫球蛋白的生成具有抑制作用，從而引發(fā)高細(xì)菌感染率[2-3]。由于多發(fā)性骨髓瘤臨床癥狀較為復(fù)雜，有的表現(xiàn)為單一性的骨質(zhì)受損，也有可能表現(xiàn)為全身性的骨質(zhì)疏松，且該疾病具有初期表現(xiàn)不明顯、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，因而臨床上診斷多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌高感染時(shí)的誤診率一直處于較高水平[4-5]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)血清指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染早期診斷效果的研究較少，因而特組織本次研究，旨在探索血清中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和CD64感染指數(shù)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者細(xì)菌感染的診斷效果，為臨床上早期診治多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染，提高診治效率提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2019年8月于我院接受治療的128例多發(fā)性骨髓瘤患者為觀察組，其中男性59例，女性69例；平均年齡(38.27±6.51)歲；平均病程(8.25±4.27)月。按照是否感染將患者分為2組：其中72例多發(fā)性骨髓瘤合并細(xì)菌感染的患者為感染組，56例多發(fā)性骨髓瘤未合并細(xì)菌感染的患者為未感染組。另選取60例同期于我院接受體檢的健康者作為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②觀察組經(jīng)診斷確診為多發(fā)性骨髓瘤[6]；③患者及其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎、肝等嚴(yán)重器官性疾?。虎诰?、意識(shí)等障礙性疾病；③心臟病等突發(fā)性疾病。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[7]中的細(xì)菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：①患者有發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、尿頻、尿急、尿痛等全身或局部感染的臨床表現(xiàn)，并且用其他并發(fā)癥不能解釋。②從無(wú)菌部位(血液、清潔中段尿、膽汁、胸水腹腔引流液、靜脈置管等)采集的標(biāo)本中分離出病原菌1次以上。 ③從同一有菌部位采集的標(biāo)本進(jìn)行病原菌培養(yǎng)，必要時(shí)行影像學(xué)、手術(shù)或病理檢查證實(shí)，連續(xù)2次或2次以上培養(yǎng)出同1種病原菌或不同部位分離出同1種病原菌。 ④細(xì)菌定植或皮膚細(xì)菌感染不納入統(tǒng)計(jì)范疇。

1.2 方法

研究方法：于入院時(shí)收集所有患者清晨空腹外周靜脈血作為樣本，采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司CS420)進(jìn)行白細(xì)胞CD64強(qiáng)度的檢測(cè)，并計(jì)算CD64指數(shù)。外周血經(jīng)離心機(jī)離心后取血漿進(jìn)行檢測(cè)，采用免疫比濁法進(jìn)行降鈣素原和C反應(yīng)蛋白水平的檢測(cè)。采用全自動(dòng)五分類(lèi)血細(xì)胞分析儀(日本Sysmet1800)進(jìn)行中性粒細(xì)胞百分比的檢測(cè)。采用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀(德國(guó)西門(mén)子WalkAway 40SI)進(jìn)行細(xì)菌鑒定。所有試劑盒均由上海浦科生物科技有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

觀察指標(biāo)：①檢測(cè)并比較2組患者的相關(guān)血清指標(biāo)，包括中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及CD64感染指數(shù)。 ②感染組不同細(xì)菌感染類(lèi)型的相關(guān)血清指標(biāo)比較：檢測(cè)并比較感染組不同細(xì)菌感染類(lèi)型的相關(guān)血清指標(biāo)，根據(jù)細(xì)菌鑒定結(jié)果將感染組患者分為2種感染類(lèi)型，分別為革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌。 ③不同血清指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染患者的診斷價(jià)值分析：計(jì)算不同血清指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染患者的診斷效果，如靈敏度和特異度等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用“Mean±SD”表示，2組獨(dú)立、正態(tài)、方差齊資料組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較則行單因素方差分析+兩兩比較LSD檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。關(guān)聯(lián)影響分析為非條件Logistic回歸。診斷價(jià)值分析為ROC曲線法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染情況

128例多發(fā)性骨髓瘤患者中，共72例患者發(fā)生細(xì)菌感染，占比56.25%。發(fā)生細(xì)菌感染者，均出現(xiàn)不同程度的高燒，并持續(xù)1～7日。臨床上多次使用抗生素類(lèi)藥物輸液予以抗炎治療。

2.2 2組研究對(duì)象相關(guān)血清指標(biāo)比較

整體比較(單因素方差分析)知：各指標(biāo)整體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多重比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：觀察組的中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及CD64感染指數(shù)顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。感染組的中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及CD64感染指數(shù)顯著高于未感染組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組研究對(duì)象相關(guān)血清指標(biāo)比較

2.3 感染組不同細(xì)菌感染類(lèi)型的相關(guān)血清指標(biāo)比較

72例多發(fā)性骨髓瘤合并細(xì)菌感染患者中，革蘭陽(yáng)性菌39例，革蘭陰性菌33例。革蘭陰性菌組與革蘭陽(yáng)性菌組的中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。革蘭陰性菌組的降鈣素原、CD64感染指數(shù)顯著高于革蘭陽(yáng)性菌組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 感染組不同細(xì)菌感染類(lèi)型的相關(guān)血清指標(biāo)比較

2.4 Logistic回歸分析

建立非條件Logistic回歸模型，以本次研究的觀察組資料為樣本，以是否有細(xì)菌感染為應(yīng)變量，賦值1=有(72例，感染亞組)，0=無(wú)(56例，非感染組)。以中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、CD64感染指數(shù)為自變量。為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，經(jīng)研判，各指標(biāo)均參考2組總均值進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類(lèi)變量(具體賦值見(jiàn)表3)。回歸過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。 回歸結(jié)果：全部4個(gè)自變量均被保留入回歸方程(P<0.05)，OR均>1。提示這4個(gè)指標(biāo)均和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染狀況密切關(guān)聯(lián)，可能有一定的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表3。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 不同血清指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染患者的診斷效果比較

進(jìn)一步地，對(duì)和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染狀況密切關(guān)聯(lián)的4個(gè)指標(biāo)分別進(jìn)行其診斷價(jià)值分析：仍以感染組為陽(yáng)性樣本，未感染組為陰性樣本，再將4個(gè)指標(biāo)水平各劃分成7～8個(gè)組段，建立ROC(receiver operation characteristic，接收者工作特征曲線)診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知：該4指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染均具有一定的早期診斷價(jià)值，其中ROC-AUC均在0.7以上。其中：CD64感染指數(shù)的AUC、靈敏度和特異度均明顯高于其他三個(gè)指標(biāo)。ROC分析結(jié)果詳列于表4，ROC分析曲線見(jiàn)圖1。

圖1 ROC分析圖

表4 不同血清指標(biāo)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染患者的診斷效果比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤病變機(jī)理為漿細(xì)胞異常增殖，骨髓瘤細(xì)胞會(huì)在骨髓中持續(xù)增殖，從而對(duì)骨質(zhì)造成損傷，引發(fā)無(wú)緣由的骨骼疼痛、病理性骨折以及細(xì)菌性感染等多種臨床表現(xiàn)[7-8]。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染的早期診斷有助于臨床醫(yī)務(wù)人員采取相應(yīng)治療措施，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

研究結(jié)果顯示，觀察組的中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及CD64感染指數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。而感染組的中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及CD64感染指數(shù)顯著高于未感染組(P<0.05)。可能原因是CD64屬于炎性指標(biāo)之一，抗原遞呈細(xì)胞表面所含最多，例如樹(shù)突細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等，且正常情況下其表達(dá)會(huì)處于較低的水平[9]。當(dāng)機(jī)體被病原菌所侵襲感染時(shí)，引發(fā)機(jī)體內(nèi)相應(yīng)的炎性反應(yīng)，從而使得中性粒細(xì)胞表面的CD64表達(dá)水平顯著上升，同時(shí)機(jī)體受到損害[10]，與Tageja，N.等研究者的結(jié)果相同。72例多發(fā)性骨髓瘤合并細(xì)菌感染患者中，革蘭陽(yáng)性菌39例，革蘭陰性菌33例。研究結(jié)果還表明，革蘭陰性菌組的降鈣素原、CD64感染指數(shù)顯著高于革蘭陽(yáng)性菌組，數(shù)據(jù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？赡茉蚴歉锾m陽(yáng)性桿菌多數(shù)能夠?qū)θ梭w器官直接產(chǎn)生作用，并通過(guò)于器官內(nèi)釋放外毒素來(lái)對(duì)人體造成損害，而革蘭陰性桿菌多數(shù)是直接釋放內(nèi)毒素來(lái)引發(fā)疾病[11]。萬(wàn)歲桂等研究者的研究結(jié)果顯示，當(dāng)機(jī)體被外源物質(zhì)所侵襲并發(fā)生感染時(shí)，侵入血管的革蘭陰性菌會(huì)釋放內(nèi)毒素等物質(zhì)，在免疫機(jī)能的作用下，會(huì)對(duì)降鈣素原分解為降鈣素的過(guò)程起到抑制作用[12]。這提示我們CD64和和降鈣素原不但能應(yīng)用于早期多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染的診斷，還能對(duì)所感染細(xì)菌的類(lèi)型做出初步判斷，有助于臨床醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)并做出抗生藥物的選擇[13-14]。研究結(jié)果顯示，CD64感染指數(shù)的靈敏度為88.44%、特異度為92.38%，顯著高于其他三個(gè)指標(biāo)(P<0.05)，可能原因是CD64能夠很好地識(shí)別免疫球蛋白，且對(duì)于免疫球蛋白單體具有較好的親和力，是體液免疫的良好介質(zhì)導(dǎo)體，同時(shí)還能夠連接細(xì)胞免疫，因而在感染性疾病的早期診斷中具有較高應(yīng)用價(jià)值，與蘇曉、陳蒙華等的結(jié)論一致[15]。C反應(yīng)蛋白是一種急性反應(yīng)蛋白，在臨床上常被應(yīng)用于鑒別感染，但C反應(yīng)蛋白在外科手術(shù)或創(chuàng)傷等情況下也會(huì)呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，因而其假陽(yáng)性率也較高，特異度較低。而中性粒細(xì)胞百分比在運(yùn)動(dòng)、創(chuàng)傷、炎性反應(yīng)等情況下均會(huì)出現(xiàn)顯著上升，因而其靈敏度與特異度也顯著低于CD64指數(shù)。降鈣素原對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)菌感染也具有較高的靈敏度和特異度，但CD64感染指數(shù)的靈敏度和特異度更優(yōu)于降鈣素原，具有更高的準(zhǔn)確性[16-17]。

Logistic回歸顯示：中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、CD64感染指數(shù)均和多發(fā)性骨髓瘤患者的細(xì)菌感染狀況密切關(guān)聯(lián)(P<0.05，OR>1)，提示可能具有早期診斷價(jià)值。進(jìn)一步的ROC分析表明：中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、CD64感染指數(shù)確有一定的診斷價(jià)值，其中CD64感染指數(shù)的AUC、靈敏度和特異度最高，均明顯優(yōu)于其他三個(gè)指標(biāo)。

綜上所述，多發(fā)性骨髓瘤患者的中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及CD64感染指數(shù)水平顯著高于健康人群。CD64感染指數(shù)在多發(fā)性骨髓瘤患者細(xì)菌感染的鑒別中具有高靈敏度和高特異度，且在細(xì)菌感染類(lèi)型的鑒別中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，有助于對(duì)多發(fā)性骨髓瘤合并細(xì)菌感染的早期診斷。