劉 靜 李 揚

化生性胸腺瘤是原發(fā)于胸腺的上皮源性腫瘤，具有獨特的臨床病理特征，非常少見，目前國內(nèi)外文獻多是個案報道。本文報道9例化生性胸腺瘤，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，對其臨床病理特征、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后進行總結(jié)性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理學(xué)部2009年至2019年診斷的化生性胸腺瘤9例，均為臨床資料完整的病例。所有患者的隨訪信息通過預(yù)留電話咨詢獲取，最后隨訪時間為2020年6月。

1.2 方法

包括常規(guī)HE染色和免疫組織化學(xué)染色。標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組織化學(xué)檢測在羅氏Ventana全自動免疫組化染色儀上進行，以DAB顯色、蘇木精對比染色。一抗為CK 、CK5/6、CK19 、EMA、Vimentin、Ki67、CD20、CD3、CD5、CD117、TdT、CD34、STAT6、S-100、P63等，免疫組化試劑所用抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，操作步驟按說明書進行。

1.3 結(jié)果判讀

免疫組織化學(xué)：TdT、STAT6、S-100、P63、Ki-67標記物的陽性信號定位于細胞核，CK、CK5/6、CK19、EMA、Vimentin、CD20、CD3、CD5、CD117和CD34等定位于細胞膜/質(zhì)。強度判讀方法：1+，陽性細胞數(shù)百分比5%～25%；2+，陽性細胞數(shù)百分比26%～50%；3+，陽性細胞數(shù)百分比>50%。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

9例患者中男性6例，女性3例，男女比例2∶1。患者年齡35～68歲，中位年齡50歲。腫瘤均位于前縱隔，包括前上縱隔和前中縱隔各1例，左前縱隔和右前縱隔各2例。7例患者均無明顯癥狀，系檢查中無意發(fā)現(xiàn)，另外2例有胸痛氣急癥狀。術(shù)前均行影像學(xué)CT或MRI或彩超檢查：顯示前縱隔軟組織腫塊影，強化不明顯或輕度強化，除1例與左心緣邊界不清，其余均與周圍組織境界清楚。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫塊表面光滑，包膜完整，質(zhì)硬，其中有3例與心包粘連，見表1。

表1 9例化生性胸腺瘤臨床特征

2.2 巨檢

腫瘤最大徑2.3～7.5 cm，平均5.3 cm。除1例送檢為碎組織，僅見部分包膜外，其它病例腫塊包膜完整，切面呈灰白灰黃色，質(zhì)地中等偏韌，部分病例可見散在的小囊腔，1例明顯囊性變，囊性區(qū)內(nèi)含褐色液體。

2.3 鏡檢

組織學(xué)上腫瘤呈明顯的雙相分化特點，即上皮細胞區(qū)域與梭形細胞區(qū)域交錯分布，并可見相互移行改變。上皮細胞呈相互吻合的束狀、島狀、旋渦狀及粗梁狀排列，細胞呈多邊形、卵圓形或圓形，胞質(zhì)嗜酸性，細胞核圓形、卵圓形，有小核仁，部分病例可見核內(nèi)空泡或核內(nèi)假包涵體，偶見核分裂像，細胞輕至中度異型性。梭形細胞呈束狀或席紋狀排列，細胞溫和，呈紡錘形，染色質(zhì)均勻，似纖維母細胞，未見核分裂像。間質(zhì)中可見小淋巴細胞散在分布，腫瘤周邊可見殘存的胸腺組織。其中有2例(例6和例8)可見核大深染、多形性的上皮細胞。

2.4 免疫組化結(jié)果

上皮細胞CK、CK5/6、CK19和P63呈強陽性表達，梭形細胞表達Vimentin，EMA局灶陽性，兩種區(qū)域中Ki-67增殖指數(shù)均較低(<5%)，其中例6和例8熱點區(qū)Ki-67指數(shù)分別為8%、15%，核大深染、多形性細胞Ki-67呈陰性表達。CD5、CD117陰性表達，3例腫瘤間質(zhì)中可見CD3、CD20陽性淋巴細胞，1例腫瘤內(nèi)見散在少許TDT陽性的T淋巴細胞。腫瘤細胞CD34、STAT6、S-100呈陰性表達。

3 討論

3.1 起源和命名

化生性胸腺瘤是非常少見的胸腺瘤亞型，起源于胸腺上皮細胞，以往曾被稱為伴肉瘤樣間質(zhì)的胸腺瘤、雙相性胸腺瘤、低級別化生性癌、多邊形細胞和梭形細胞混合型胸腺瘤。對該腫瘤爭議的焦點是梭形細胞是否為腫瘤性成分，一些學(xué)者認為梭形細胞為反應(yīng)性增生的纖維母細胞和肌纖維母細胞[1]，另有學(xué)者認為腫瘤內(nèi)上皮成分與梭形細胞成分相互移行，梭形細胞為腫瘤性成分[2]，可能是上皮成分發(fā)生了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。目前多數(shù)學(xué)者認為梭形細胞系腫瘤性成分。1999年WHO將其放入胸腺上皮性腫瘤，2004年正式將其命名為化生性胸腺瘤，ICD編碼為8580/3。

3.2 臨床特點

化生性胸腺瘤主要見于成人，筆者查閱近年來已發(fā)表的國內(nèi)外文獻，收集整理報道病例共計61例，其中男性25例，女性36例，女性多于男性，男女比例0.69∶1，年齡22～71歲，中位年齡51歲，平均年齡49歲。資料顯示，腫瘤好發(fā)于前縱隔，少數(shù)發(fā)生于中縱隔，多數(shù)患者無特異性臨床癥狀，多在體檢時發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者因胸悶氣短、活動后氣急、胸背痛等就診。多數(shù)患者不伴重癥肌無力及其他副腫瘤綜合征，僅個別病例報道伴有重癥肌無力。文獻報道伴有重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)的化生性胸腺瘤共3例，2例患者血清中檢測到抗乙酰膽堿受體抗體升高，1例在上皮樣細胞巢周邊可見多量TDT陽性、CD3陽性T淋巴細胞，1例在腫瘤周邊見少量TDT陽性細胞[3-5]?；孕叵倭龆喟l(fā)生于胸腺，胸腺外非常罕見，侯衛(wèi)東等報道1例發(fā)生在甲狀腺內(nèi)的化生性胸腺瘤[6]。CT檢查顯示前縱隔圓形、橢圓形或不規(guī)則形實性腫塊，密度均勻，與周圍分界清楚，強化不明顯或輕度強化。PET-CT示FDG代謝增高，SUV值升高，與胸腺癌類似[7]。

3.3 病理學(xué)特點

大體檢查：化生性胸腺瘤大體上呈孤立性腫塊，有完整包膜，文獻報道的腫瘤最大徑2.8 cm～25 cm，切面灰白灰黃色，質(zhì)中或質(zhì)韌，無分葉或分葉不明顯，無明顯壞死，可有囊性變和鈣化。有報道1例源于胸腺囊腫的化生性胸腺瘤，病變呈囊性，在囊壁內(nèi)見化生性胸腺瘤腫瘤成分[8]。光鏡特點：腫瘤缺乏典型胸腺瘤的拼圖樣生長方式和血管周圍間隙。腫瘤細胞呈獨特的雙相分化，上皮細胞呈束狀、島狀、梁狀或旋渦狀排列，相互吻合，細胞呈多邊形、卵圓形或短梭形，胞漿中等或豐富，嗜酸，細胞核卵圓形，染色質(zhì)均勻，略深染，可見小核仁，細胞可見輕度到中度異型，部分病例中可出現(xiàn)核大、深染的多形性上皮細胞和核內(nèi)假包涵體，但核分裂像罕見。梭形細胞呈短束狀或席紋狀排列，細胞溫和，核呈胖梭形或長梭形、紡錘形，染色質(zhì)均勻，核仁較小或不明顯，胞質(zhì)較豐富，核分裂像罕見。上皮細胞與梭形細胞多呈交錯分布，兩者之間有過渡或相互移行。間質(zhì)中無或可見少量成熟小淋巴細胞散在分布。部分病例中可見鈣化，少數(shù)病例見大量砂粒體。免疫組織化學(xué)特點：上皮細胞CK、CK5/6、E-cadherin彌漫陽性，CK19、EMA表達程度不一(陽性、弱陽性、局灶陽性或陰性)，vimentin陰性。梭形細胞vimentin彌漫陽性，EMA局灶陽性，E-cadherin陰性。Ki-67增殖指數(shù)低(<5%)，背景淋巴細胞CD3、CD5、CD20陽性，TDT陰性。少數(shù)病例可見少量TDT陽性淋巴細胞，僅Tajima報道的病例上皮細胞巢周圍見多量TDT陽性淋巴細胞[5]。超微結(jié)構(gòu)顯示，上皮細胞間有橋粒和半橋粒，胞質(zhì)內(nèi)可有成束的張力絲和少量糖原顆粒,梭形細胞胞質(zhì)內(nèi)可見少量張力絲和擴張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但不見橋粒結(jié)構(gòu)[9]。目前關(guān)于化生性胸腺瘤的分子研究還比較少，liu等發(fā)現(xiàn)其與EBV感染無關(guān)，染色體無異常，c-KIT、cerbB-2、P53、EGFR均未見突變[10]。Vivero M等研究發(fā)現(xiàn)，化生性胸腺瘤有YAP1-MAML2融合基因改變，不同于A型或AB型胸腺瘤，沒有GTF2I基因突變[11]。

本組共9例患者，均無重癥肌無力及其他副腫瘤綜合征，除1例患者有強直性脊柱炎病史外其他均無特殊。腫瘤細胞均呈雙相分化，上皮細胞與梭形細胞可見過渡或移行，與文獻報道一致，均未見鈣化，1例伴出血囊性變。值得注意的是例6和例8腫瘤中均出現(xiàn)核大深染的多形性上皮細胞，胞漿豐富嗜酸，核空泡狀，可見核內(nèi)假包涵體，但核分裂像并不容易找見，且均未見凝固性壞死，免疫組化顯示ki67呈陰性表達，推測可能是伴有退行性改變的腫瘤細胞。這與Yoneda等[2]報道的病例類似，其報道的5例病例中有3例伴有類似改變，其用多形性(pleomorphism)來描述這些細胞。另一值得注意的是本組3例患者腫瘤間質(zhì)中可見CD3、CD20陽性T、B淋巴細胞，1例內(nèi)見散在的少許TDT陽性的T淋巴細胞，但該患者無重癥肌無力癥狀。

3.4 診斷及鑒別診斷

該腫瘤形態(tài)特殊，比較少見，在常規(guī)外檢中容易漏診或誤診，需要與以下腫瘤鑒別：①AB型胸腺瘤：患者常常伴重癥肌無力，腫瘤細胞呈明顯分葉狀生長，腫瘤背景中見多量TDT陽性淋巴細胞，聚集成巢狀、片狀，可與化生性胸腺瘤鑒別。 ②胸腺肉瘤樣癌：腫瘤常常沒有包膜，邊界不清，常伴有出血和壞死，細胞異型性明顯，染色質(zhì)粗糙，核仁明顯，核分裂像易見，壞死常見， Ki-67增殖指數(shù)多比較高。③雙相分化的惡性間皮瘤：同時具有上皮樣和肉瘤樣雙相特征的惡性間皮瘤，排列方式可能與化生性胸腺瘤相似，但該腫瘤細胞異型性明顯，且免疫組化表達間皮標記如calretenin、HMBE-1等，可與化生性胸腺瘤鑒別。④孤立性纖維性腫瘤(Solitary fibrous tumor,SFT)：腫瘤由交替分布的細胞豐富區(qū)與稀疏區(qū)組成，與化生性胸腺瘤上皮細胞區(qū)和梭形細胞區(qū)交互分布方式不同，并且前者常見鹿角形血管，SFT常常CD34、STAT6陽性，CK很少彌漫成片陽性，且分子檢測可顯示有NATB2-STAT6融合基因。⑤腦膜瘤：少數(shù)病例腫瘤內(nèi)見多量砂粒體，且腦膜瘤細胞EMA、vimentin陽性，有可能會給診斷帶來困擾，但腦膜瘤細胞常呈明顯漩渦樣、洋蔥皮樣排列，不表達 CK、CK19及P63，PR呈陽性反應(yīng)，可資鑒別。

3.5 治療及預(yù)后

目前化生性胸腺瘤的治療首選手術(shù)切除，文獻報道顯示大部分患者術(shù)后預(yù)后良好。Yoneda等[2]報道了1例化生性胸腺瘤術(shù)后14個月局部復(fù)發(fā)，6年后患者死亡；另有2例源于化生性胸腺瘤的肉瘤樣癌的報道[12-13]。目前關(guān)于化生性胸腺瘤中肉瘤樣變診斷標準及影響化生性胸腺瘤預(yù)后的因素尚不明確。文獻報道，發(fā)生肉瘤樣癌的病例，腫瘤在一年內(nèi)迅速增大，并伴有組織學(xué)上細胞豐富，明顯異型，核分裂像增多，ki67增殖指數(shù)增高，以及局灶可見凝固性壞死等特點。Liu等[10]報道的病例中其中1例局灶可見腫瘤性壞死，然而腫瘤完整切除后隨訪患者無復(fù)發(fā)。Yoneda等報道的復(fù)發(fā)死亡病例，患者并未出現(xiàn)肉瘤變或癌變，細胞無明顯異型，核分裂像少，ki67增殖指數(shù)低(3%)，未見凝固性壞死，與其他病例不同的是該例患者腫瘤浸潤周圍組織，手術(shù)不確定腫瘤是否完全切除，臨床Masaoka分期Ⅲ期。因此，我們推測化生性胸腺瘤的預(yù)后除了與病理形態(tài)有關(guān)，還可能與腫瘤是否浸潤周圍組織、Masaoka分期以及腫瘤是否能夠徹底切除有關(guān)。本組9例患者隨訪至2020年6月，最長的1例隨訪時間為11年，最短的1例為12個月，均未見復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，但病例6和病例8仍需要長期隨訪?？傮w來說，大多數(shù)化生性胸腺瘤是一種相對惰性的惡性腫瘤，其生物學(xué)行為尚有待于大宗病例報道及長期隨訪觀察。