潘海燕

(涿州市醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 072750)

超早期靜脈溶栓實現(xiàn)再灌注是治療腦梗死的有效手段之一，但靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化不僅會抵消溶栓帶來的效益，同時預示不良預后，其中腦缺血加重為靜脈溶栓患者病情加重及預后不良的重要原因。因此，在靜脈溶栓后如何預防腦血栓進展尤為重要。在沒有介入治療條件的廣大基層醫(yī)院，臨床需要一種有效的能與靜脈溶栓聯(lián)合的治療方案，抑制血栓進展，并保證溶栓效果。本文介紹1例靜脈溶栓后超早期聯(lián)合新型凝血酶抑制劑阿加曲班治療持續(xù)進展的后循環(huán)腦梗死患者，觀察其療效及長期隨訪預后。

1 病例資料

患者張某，男，47歲，因發(fā)作性右側肢體麻木無力19 h入院?；颊呷朐呵?9 h突發(fā)右側肢體麻木無力，以右側偏身麻木無力為主，發(fā)作數(shù)分鐘可自行緩解，緩解完全，共發(fā)作2次。

既往史：既往高血壓病史6 a，最高180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；父母高血壓病史?；颊?015年于涿州市醫(yī)院行冠狀動脈支架植入術；否認腦血管病史。

入院時查體：血壓190/120 mmHg，神清語利，左側同向性偏盲，未見眼震，雙側鼻唇溝對稱，示齒口角無歪斜，伸舌居中，雙側肢體肌力5級，四肢肌張力正常，雙側病理征陰性。血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、血糖及電解質未見異常。

診療經(jīng)過：患者入院行頭顱CT后訴頭暈伴視物旋轉，伴惡心、嘔吐，右側肢體不能活動，口角歪斜，不能言語，飲水嗆咳。查體：嗜睡，重度構音障礙，水平眼震，右側鼻唇溝變淺，示齒口角向左側歪斜，伸舌不過唇，咽反射減弱，右側肢體不能活動，四肢肌張力略增高，雙側病理征陽性。頭顱CT排除腦出血后(見圖1)，診斷為急性進展性后循環(huán)腦梗死。與患者家屬溝通病情時，患者已出現(xiàn)昏睡，呼之不應，查體不合作，雙側瞳孔直徑1.5 mm，對光反射遲鈍，雙眼向右下凝視，四肢不能活動。患者意識障礙持續(xù)加重進展為昏迷狀態(tài)，疼痛刺激四肢不活動，后逐漸進展出現(xiàn)四肢強直性伸展，全身不自主抽搐及角弓反張，呈去大腦強直狀態(tài)。征得患者家屬同意后，給予患者尿激酶(南京南大藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H10920038)150萬單位靜脈溶栓治療，同時給予地西泮注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020957)鎮(zhèn)靜治療后全身抽搐好轉。患者靜脈溶栓后仍處于昏迷狀態(tài)，靜脈溶栓后1 h，呼之可睜眼，問話偶有發(fā)聲，雙側瞳孔等大同圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，雙眼向右下凝視好轉，疼痛刺激左下肢可抬舉躲避，左上肢偶可活動，右側肢體可見肌肉收縮，四肢肌張力較前減低。但患者病情不穩(wěn)定，再次出現(xiàn)意識障礙加重及四肢不能活動，但患者家屬由于經(jīng)濟原因拒絕血管介入治療，靜脈溶栓1.5 h后給予阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20050918)靜脈泵入抗凝。靜脈溶栓12 h后，患者處于嗜睡狀態(tài)，呼之可睜眼，可簡單回答問題，言語含糊不清，四肢可見自主活動。給予患者瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康藥業(yè)，國藥準字H20203224)降脂穩(wěn)斑，丹參川芎嗪注射液(吉林四長制藥有限公司，國藥準字H22026448)改善循環(huán)，依達拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280)清除自由基，泮托拉唑鈉(北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準字H20084309)抑酸保護胃黏膜，丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041)促進側支循環(huán)建立，聚明膠肽注射液(武漢華龍生物制藥有限公司，國藥準字H42020002)擴容改善循環(huán)，同時給予鼻飼飲食及抗感染治療。靜脈溶栓24 h后復查頭顱CT未見腦出血(見圖2)，持續(xù)靜脈泵入48 h后給予阿加曲班注射液靜脈滴注抗凝治療，后啟動阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH，注冊證號H20130339)、硫酸氫氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410]雙聯(lián)抗血小板聚集。病情穩(wěn)定后行頭顱檢查，磁共振成像：腦橋、雙側小腦、雙側顳枕葉及丘腦、右側基底節(jié)多發(fā)亞急性腦梗死(見圖3)。磁共振血管造影：雙側椎動脈匯合處狹窄(見圖4)?；颊呷X血管造影檢查結果：基底動脈下段重度狹窄，右側椎動脈起始部閉塞。出院時患者神志清楚，重度構音障礙，雙眼輕微向左側凝視，右側中樞性面舌癱，四肢可自主活動。

兩側基底節(jié)區(qū)多發(fā)梗死灶、軟化灶、缺血改變，部分腦動脈硬化。

圖2 靜脈溶栓24 h后復查頭顱CT圖像

A為雙側小腦、腦干梗死；B為腦干、雙側顳枕葉及小腦蚓部梗死；C為右側枕葉及基底節(jié)、左側丘腦腦梗死。

圖4 頭顱磁共振血管造影

隨訪情況：已隨訪35個月，患者生活可自理，高級智能良好，言語清晰流利，四肢活動良好，行走平穩(wěn)，進食良好。

2 討論

急性腦梗死是腦部血管突然中斷供血所致的疾病，是一種致殘率、致死率高的疾病，尤其是后循環(huán)進展性梗死，導致患者神經(jīng)功能缺損加重、日常生活能力明顯降低，產(chǎn)生嚴重的不良后果?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》[1]推薦靜脈溶栓為目前急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)早期恢復血流、改善腦血循環(huán)的首選方案，溶栓后部分患者癥狀加重或者效果不理想，可能主要原因為溶栓后責任血管無再通或者再閉塞導致腦缺血加重，靜脈溶栓后血管再通率為30%左右[2]。2015年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志的5個關于大血管閉塞AIS的血管內(nèi)治療研究[3]表明，接受靜脈溶栓的前循環(huán)大血管閉塞腦梗死患者發(fā)病后8 h內(nèi)進行血管內(nèi)治療(主要是機械取栓)比單獨靜脈溶栓血管再通率高，且預后良好，而后循環(huán)血管閉塞AIS中盡管時間窗已延長至發(fā)病后24 h，仍需要嚴格篩選大血管閉塞腦梗死患者。由于介入操作技術要求高、費用昂貴且風險較高，溶栓患者病情進展后在基層醫(yī)院很難開展血管介入橋接治療開通血管[4]。本例患者溶栓后暫時脫離生命危險，溶栓后病情不穩(wěn)定，仍有可能進展，但由于經(jīng)濟原因，患者家屬放棄介入血管內(nèi)治療。因此，臨床急需在靜脈溶栓后早期尋找一種有效的與靜脈溶栓聯(lián)合的治療方案，保證溶栓效果及預防病情進展。

在血栓溶解過程中，大量的凝血酶被釋放，導致溶栓后高凝狀態(tài)是血栓再形成及發(fā)生再閉塞的機制之一[5]，亦是進展性腦梗死病情加重的重要因素。研究提示靜脈溶栓后早期接受抗血小板治療者良好預后率并無增加，但癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial haemorrhage，SICH)發(fā)生率增加，目前卒中指南仍推薦靜脈溶栓后24 h開始抗血小板治療[6]。因此，抗凝干預可溶解血栓和預防血栓的再發(fā)生，是靜脈溶栓后預防腦梗死進展的重要手段。Froio等[7]進行了大樣本量的薈萃分析，結果顯示，阿加曲班是治療早期大動脈狹窄閉塞缺血性卒中唯一具有顯著陽性結果的抗凝藥物。ARTSS-2是第1個靜脈溶栓聯(lián)合抗凝治療的隨機對照臨床研究，研究結果顯示靜脈溶栓聯(lián)合高劑量阿加曲班治療并未使靜脈溶栓后癥狀性腦出血風險增高，且3個月預后良好[8]。國外動物實驗階段已證實阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合阿加曲班可提高血管再通率，未增加出血風險及病死率[9]。阿加曲班能夠提高靜脈溶栓治療的血管再通率，且安全性較高[10]。目前國內(nèi)少有靜脈溶栓后24 h內(nèi)超早期聯(lián)合阿加曲班治療進展性腦梗死的研究及報道。

Weill等[11]研究結果顯示，多數(shù)進展性腦梗死存在顱內(nèi)動脈狹窄閉塞。涂加善等[12]研究顯示，尿激酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)缺血加重的危險因素主要是責任血管中重度狹窄或閉塞，即血管再閉塞是靜脈溶栓后患者腦缺血加重的重要原因，狹窄、閉塞的血管易于使凝血因子、凝血酶聚集，并形成以纖維蛋白、紅細胞為主的混合血栓、紅色血栓。Ishibashi等[13]研究證明，高劑量阿加曲班可以使閉塞24 h的血管再通，大劑量阿加曲班對于發(fā)病24 h后的大血管閉塞性腦梗死患者是一種有效的治療方法。而國內(nèi)臨床研究[14]顯示，阿加曲班對超溶栓時間窗的急性顱內(nèi)大血管狹窄閉塞進展性腦梗死患者有明顯的療效。以上研究顯示，在靜脈溶栓后仍持續(xù)進展的大血管狹窄閉塞腦梗死患者，放棄血管內(nèi)治療后超早期聯(lián)合應用阿加曲班是一種有效改善血管再通的治療方案，臨床治療效果明顯，未發(fā)生腦出血并發(fā)癥。阿加曲班可直接阻止紅色血栓的形成，不依賴抗凝血酶Ⅲ阻止血凝塊中的凝血酶，促進纖溶功能和滅活腦血栓內(nèi)部與纖維蛋白結合的凝血酶[15-16]。其能夠有效抑制血小板凝集和纖維蛋白的形成，對局部血栓起到抗凝、間接溶栓的作用，還能通過阻斷“凝血瀑布”的正反饋抑制凝血酶產(chǎn)生，同時改善腦血流動力學及改善側支循環(huán)，有效減少缺血半暗帶的微血栓，具有強效的抗凝作用以及較強微栓子的清除能力，通過改善微循環(huán)提高溶栓速度，減少腦動脈血栓二次形成，促進血管再通。

阿加曲班對前循環(huán)、后循環(huán)、腔隙性進展性腦卒中均有顯著療效，尤其針對前循環(huán)缺血性腦卒中患者顯效快，效果更顯著，且能明顯改善患者神經(jīng)功能缺損和認知功能，提升日常生活活動能力[17-18]。本例為大血管狹窄閉塞的重癥后循環(huán)腦梗死患者，尿激酶溶栓后超早期聯(lián)合阿加曲班治療安全有效，能有效阻止病情加重，且能持久改善神經(jīng)功能缺損和遠期預后。阿加曲班具有良好的劑量相關性[19]，與活化部分凝血酶原時間的相關性良好，停藥后在2～4 h內(nèi)即可恢復到正常[20]，容易控制及監(jiān)測藥物抗凝的水平，效果和安全性可以預測[21]，具有起效快、半衰期短、可逆結合、安全性高等優(yōu)點，尤其適合靜脈溶栓后持續(xù)進展性腦梗死患者的抗凝治療。因此，阿加曲班是靜脈溶栓后超早期聯(lián)合抗凝治療進展性腦梗死的創(chuàng)新點。

本病例僅為個案報道，國內(nèi)溶栓后24 h內(nèi)超早期聯(lián)合阿加曲班抗凝治療在臨床中應用較少，仍需要大規(guī)模的臨床試驗來進一步驗證其安全性、有效性及長期預后。這為以后溶栓后進展性腦梗死提供了一種有效的聯(lián)合治療方案。