孫亞琳，張亞平

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸外科，河南 洛陽(yáng) 471000)

非小細(xì)胞肺癌占肺癌全部類(lèi)型的85%～90%[1]。長(zhǎng)期吸煙史、職業(yè)暴露以及既往肺部慢性感染均可誘發(fā)肺癌，患者的主要臨床癥狀為咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、消瘦等，后期癌細(xì)胞會(huì)向周?chē)M織、器官轉(zhuǎn)移，引發(fā)一系列肺外癥狀。化療仍為治療非小細(xì)胞肺癌的主要方式，但這種療法通常存在血液學(xué)毒性和肝腎功能損傷等較大的毒副反應(yīng)，伴發(fā)的惡心、嘔吐等癥狀也會(huì)致使患者難以完成治療[2]。因此，化療方案的選擇對(duì)療效的保障至關(guān)重要。本研究探討阿帕替尼聯(lián)合多西他賽對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2020年10月于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的78例非小細(xì)胞肺癌患者。本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?shū)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組(39例)和觀察組(39例)。對(duì)照組男26例，女13例，平均年齡(68.45±6.23)歲，鱗癌25例，腺癌14例。觀察組男27例，女12例，平均年齡(68.76±6.06)歲，鱗癌28例，腺癌11例。兩組性別、年齡、病理類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》[3]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)臨床診斷：①胸片可見(jiàn)肺部腫塊陰影或孤立性結(jié)節(jié)，邊緣呈腦回狀、分葉狀或細(xì)毛刺狀且逐漸增大，可排除肺結(jié)核或其他肺部炎癥病變；②于2～3個(gè)月內(nèi)由階段性肺炎發(fā)展為肺葉不張，或由肺葉不張發(fā)展為全肺不張，或相應(yīng)部位的肺根部有腫塊，特別是生長(zhǎng)性腫塊；③肺部病灶部位有明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的跡象，臨近器官有骨破壞、肺門(mén)或縱隔淋巴結(jié)腫大、上腔靜脈壓迫綜合征，或頸部交感神經(jīng)、臂叢神經(jīng)等明顯受壓。(2)細(xì)胞學(xué)診斷：痰液、纖維支氣管鏡毛刷、抽吸、沖洗等獲得細(xì)胞學(xué)標(biāo)本后，經(jīng)鏡檢確診為非小細(xì)胞肺癌，同時(shí)可排除上呼吸道及食管腫瘤。(3)病理學(xué)診斷：①開(kāi)胸探查、穿刺或纖維支氣管鏡采集肺或支氣管活檢組織標(biāo)本等，經(jīng)病理學(xué)確診為原發(fā)性支氣管肺癌；②頸和腋下淋巴結(jié)、胸壁、胸膜或皮下結(jié)節(jié)等轉(zhuǎn)移病灶活檢的組織病理學(xué)檢查提示原發(fā)性支氣管肺癌，且肺或支氣管壁內(nèi)疑有肺癌存在，并可排除其他器官惡性腫瘤。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)且病理分期為Ⅲa～Ⅳ期；②年齡18～75歲；③參與研究前患者未接受相關(guān)化療或放療；④預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑤入組前明確無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)等基因突變。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾病、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病或其他惡性腫瘤；②有出血傾向或正在接受抗凝治療；③KPS評(píng)分<70分；④精神障礙。

1.4 治療方法

1.4.1對(duì)照組 患者入院后于化療開(kāi)始前1 d服用醋酸地塞米松片(成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51022823)，每隔12 h服用1次，每次8 mg，連續(xù)服用3 d。第1天開(kāi)始靜脈滴注多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030561)，將75 mg·m-2的多西他賽注射液混于50 g·L-1的葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注3 h，治療周期為21 d?；熎陂g均給予患者保肝、止吐、營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防過(guò)敏等對(duì)癥處理。

1.4.2觀察組 在與對(duì)照組相同治療措施的基礎(chǔ)上，觀察組患者口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)，每次500 mg，每日1次，治療周期為21 d。如出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞或粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，則將甲磺酸阿帕替尼用量改為每次250 mg，每日1次，并通過(guò)靜脈滴注重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液或使用血小板生成素治療。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1療效 參考RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]判定療效。完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤病灶完全消失且無(wú)新生病灶，維持超過(guò)4周。部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和減少超過(guò)30%且維持超過(guò)4周。疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和減少不足30%或增大不足20%。疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和增大超過(guò)20%或有新的病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率為CR率與PR率之和。

1.5.2腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前后收集患者靜脈血，檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)以及糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)。

1.5.3免疫功能 分別于治療前后抽取患者外周靜脈血，采用美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)的CytoFLEX流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較(n，%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物治療前，兩組血清CYFRA21-1、CEA、SCC和CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CYFRA21-1、CEA、SCC和CA1255水平均下降，觀察組血清CYFRA21-1、CEA、SCC和CA1255水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 免疫功能治療前，兩組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組外周血CD8+水平降低，觀察組CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后免疫功能比較

3 討論

目前臨床醫(yī)生主要通過(guò)非交叉性耐藥的化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，一線藥物主要為以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱等。但近年來(lái)有臨床研究報(bào)道部分患者存在療效緩解后病情再次加重的情況[5]。另外需要避免癌細(xì)胞耐藥，尋找療效確切且安全性較好的化療方案是近年來(lái)醫(yī)務(wù)工作者共同的研究目標(biāo)。

多西他賽為三代化療藥物，來(lái)源于紫杉針葉提取物，為一類(lèi)紫杉醇衍生物，其抑制癌細(xì)胞的病理基礎(chǔ)在于延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的G2期和M期，從而延緩細(xì)胞增殖速度，同時(shí)促進(jìn)機(jī)體微管蛋白的聚合和裂解，使其在無(wú)功能狀態(tài)下保持穩(wěn)定，從而抑制細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[6]。相較于紫杉醇，多西他賽的半衰期更長(zhǎng)，藥物作用濃度和作用時(shí)間也更長(zhǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)多西他賽的抗腫瘤活性是紫杉醇的2～12倍[7]。一般情況下需要在應(yīng)用一線化療藥物4～6周后更換化療方案，以避免癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。部分患者出現(xiàn)多西他賽耐藥導(dǎo)致總生存期不超過(guò)10個(gè)月，臨床緩解率較低[8]。多西他賽具有較高的抗腫瘤活性，在發(fā)揮抑制腫瘤作用的同時(shí)會(huì)引發(fā)中性粒細(xì)胞減少。尋找有效的聯(lián)合藥物對(duì)提高療效至關(guān)重要。阿帕替尼是一類(lèi)分子靶向抗腫瘤藥物，其腫瘤抑制效應(yīng)機(jī)制為通過(guò)選擇性作用于血管內(nèi)皮因子受體-2并抑制其自動(dòng)磷酸化的ATP結(jié)合位點(diǎn)阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步抑制血管上皮細(xì)胞增殖和腫瘤內(nèi)血管生成，對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的缺乏相應(yīng)靶向藥物治療患者的效果較好[9]。阿帕替尼相較于易瑞沙二代、瓦他拉尼等抗腫瘤藥物的療效更佳且無(wú)細(xì)胞毒性作用，在低濃度的情況下即可抑制血管內(nèi)皮因子受體-2，其生物學(xué)活性高于酪氨酸酶抑制劑10倍以上[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組，說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽有助于控制非小細(xì)胞肺癌患者的病情。CEA是一類(lèi)蛋白多糖復(fù)合物，在腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中可在血清中高表達(dá)；SCC是一類(lèi)糖蛋白物質(zhì)，屬于腫瘤相關(guān)抗原TA-4亞型，多存在于肺、子宮頸等鱗狀上皮細(xì)胞癌的細(xì)胞質(zhì)中，其水平升高提示惡變風(fēng)險(xiǎn)；CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，在惡性腫瘤上皮細(xì)胞中被激活從而加快細(xì)胞溶解，故呈高表達(dá)狀態(tài)；正常生理狀態(tài)下，CA125在細(xì)胞內(nèi)合成不進(jìn)入血液，當(dāng)腫瘤組織發(fā)生惡變則可致使CA125集中于細(xì)胞邊緣使細(xì)胞膜除極從而釋放入血，在血液中呈高表達(dá)[11]。治療后，兩組血清CYFRA21-1、CEA、SCC和CA125水平均下降且觀察組血清CYFRA21-1、CEA、SCC和CA125水平低于對(duì)照組。這表明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽具有抑制腫瘤的作用。T淋巴細(xì)胞是參與機(jī)體免疫功能的重要活性細(xì)胞，CD3+反映成熟T細(xì)胞的活性，CD4+為輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞，其水平下降通常提示較低的免疫功能，常見(jiàn)于腫瘤患者以及自身免疫缺陷患者。CD8+為T(mén)抑制/殺傷細(xì)胞，其水平偏高提示可能發(fā)生過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，CD4+/CD8+比率失衡是引起機(jī)體免疫功能紊亂的重要原因，CD4+/CD8+值偏低提示機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)[12]。在本研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組。這表明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽可提高患者的免疫功能。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽有助于控制非小細(xì)胞肺癌患者的病情，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平并提高患者的免疫功能。