苗雨，袁秀霞，李慧慧，陶琪，宋學(xué)勤

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 精神醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

精神分裂癥是一種重型精神疾病，患者普遍存在知覺(jué)、思維、情感、行為和認(rèn)知方面的異常。精神分裂癥的發(fā)生可能與同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的代謝失衡有關(guān)[1]。Hcy是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸，其紊亂導(dǎo)致甲基化或氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)鈣內(nèi)流，淀粉樣蛋白和Tau蛋白積累，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，損傷大腦功能[2]。目前普遍認(rèn)為Hcy>15 μmol·L-1為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[3]。本研究旨在探索首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者的Hcy水平變化和HHcy發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年6月至2020年1月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科住院的188例精神分裂癥患者，納入病例組。按是否合并HHcy將病例組患者分為HHcy組(90例)與非HHcy組(98例)。同期通過(guò)廣告從鄭州大學(xué)城招募與病例組年齡、性別、受教育時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙情況匹配的92名健康志愿者，納入對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第四版)》中有關(guān)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale，PANSS)總分≥60分，首次發(fā)病且未用過(guò)任何抗精神病藥物；(2)病例組和對(duì)照組研究對(duì)象年齡均為18～45歲，漢族，右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有糖尿病、高血壓、心臟病等器質(zhì)性疾病或合并符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第四版)》中涉及的其他神經(jīng)精神疾?。?2)3個(gè)月內(nèi)服用維生素B12、葉酸等影響Hcy的藥物；(3)目前服用免疫抑制劑、微生物制劑或者抗生素；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)精神活性物質(zhì)依賴或?yàn)E用史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)為SS-2019-25)。每位受試者均簽署書面知情同意書。病例組性別、年齡、BMI、受教育時(shí)間、吸煙史與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 一般資料在受試者入組當(dāng)天，對(duì)其進(jìn)行全面的體格檢查，詳細(xì)采集精神病史，評(píng)定認(rèn)知功能。收集社會(huì)人口學(xué)資料，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。由2名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)生使用PANSS評(píng)估精神分裂癥患者的臨床癥狀。PANSS包括7項(xiàng)陽(yáng)性癥狀、7項(xiàng)陰性癥狀以及16項(xiàng)一般病理癥狀，根據(jù)病情每項(xiàng)可評(píng)1～7分，得分越高則精神癥狀越重[5]。根據(jù)改善精神分裂癥認(rèn)知功能的測(cè)量與治療研究(measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia，MATRICS)計(jì)劃，建立了精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)(共識(shí)版)(MATRICS consensus cognitive battery，MCCB)，以評(píng)估受試者的認(rèn)知功能。MCCB量表包括9項(xiàng)測(cè)試[6]，可以評(píng)估6個(gè)神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域和1個(gè)社會(huì)認(rèn)知領(lǐng)域，具體如下。(1)處理速度，包括連線測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼、范疇流暢。(2)注意性/警覺(jué)性：持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)。(3)工作記憶：空間廣度。(4)言語(yǔ)學(xué)習(xí)和記憶：霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)。(5)視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶：簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)。(6)推理與問(wèn)題解決能力：迷宮測(cè)驗(yàn)。(7)社會(huì)認(rèn)知：情緒管理測(cè)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)性別、年齡、受教育程度矯正測(cè)試結(jié)果后，通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件轉(zhuǎn)為認(rèn)知功能七大領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化T分后進(jìn)行分析。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查收集受試者晨起空腹肘靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中，于4 °C以3 000 r·min-1離心10 min，取上清液，通過(guò)酶循環(huán)法(浙江康特生物科技有限公司)測(cè)定Hcy水平。

2 結(jié)果

2.1 病例組癥狀學(xué)資料病例組病程5.33(1.00，12.17)個(gè)月，PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般病理評(píng)分以及總分分別為(20.48±4.01)、(21.40±5.69)、(41.94±7.93)、(83.82±13.52)分。

2.2 病例組與對(duì)照組的Hcy、認(rèn)知功能比較與對(duì)照組比較，病例組Hcy水平較高，7項(xiàng)認(rèn)知功能得分均較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。病例組Hcy水平與7項(xiàng)認(rèn)知功能、精神癥狀評(píng)分均無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 病例組與對(duì)照組Hcy、認(rèn)知功能比較

表3 病例組Hcy與認(rèn)知功能和精神癥狀的相關(guān)性

2.3 HHcy組與非HHcy組臨床資料比較HHcy組性別、年齡、受教育時(shí)間、BMI、家族史、陰性癥狀評(píng)分、一般病理癥狀評(píng)分、PANSS總分分別與非HHcy組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與非HHcy組比較，HHcy組吸煙患者占比和陽(yáng)性癥狀評(píng)分較高，病程較短(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 HHcy組與非HHcy組臨床資料比較

2.4 精神分裂癥患者伴HHcy的影響因素將性別(男性=1，女性=0)、年齡(實(shí)測(cè)值)、受教育時(shí)間(實(shí)測(cè)值)、BMI(實(shí)測(cè)值)、吸煙(吸煙=1，不吸煙=0)、家族史(有=1，無(wú)=0)、病程(實(shí)測(cè)值)、陽(yáng)性癥狀評(píng)分(實(shí)測(cè)值)、陰性癥狀評(píng)分(實(shí)測(cè)值)、一般病理癥狀評(píng)分(實(shí)測(cè)值)和PANSS總分(實(shí)測(cè)值)作為自變量，精神分裂癥患者血清Hcy水平為因變量(HHcy=1，非HHcy=0)，進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果表明吸煙、陽(yáng)性癥狀評(píng)分是精神分裂癥患者伴HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，病程是精神分裂癥患者伴HHcy的保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 精神分裂癥伴HHcy的二元logistic回歸分析

3 討論

精神分裂癥患者合并HHcy的高發(fā)病率逐漸成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。2014年日本一項(xiàng)包含11 042例精神分裂癥患者的meta分析顯示，精神分裂癥患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因具有多態(tài)性，阻礙蛋氨酸再生，導(dǎo)致Hcy水平升高[7]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，高水平的Hcy是精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，血清Hcy水平每增加5 μmol·L-1可使患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加70%[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者在未服藥狀態(tài)下存在血清Hcy水平的異常升高，這與既往研究[9]一致。Hcy作為含硫氨基酸可以影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)自身氧化產(chǎn)生過(guò)氧化物，或者通過(guò)刺激部分氧化酶直接調(diào)節(jié)活性氧，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，參與精神分裂癥的發(fā)生過(guò)程[10-11]。早期研究顯示高水平的Hcy會(huì)導(dǎo)致甘氨酸水平異常，過(guò)度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，損害突觸，發(fā)揮神經(jīng)毒性[12]。有關(guān)精神分裂癥患者的CpG位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy參與DNA甲基化過(guò)程，不利于遺傳物質(zhì)的修復(fù)及合成，增加了基因改變的可能性，誘發(fā)精神疾病[13]。這表明Hcy對(duì)精神分裂癥有重要的臨床意義。在本研究中，病例組7項(xiàng)認(rèn)知功能得分均較對(duì)照組低，驗(yàn)證了精神分裂癥患者認(rèn)知功能衰退的觀點(diǎn)[14]。既往研究結(jié)果[15]與本研究一致。精神分裂癥患者Hcy水平升高伴隨認(rèn)知缺陷，兩者關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

通過(guò)二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，在首發(fā)精神分裂癥患者中吸煙和陽(yáng)性癥狀評(píng)分是HHcy發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，可將吸煙情況和PANSS陽(yáng)性癥狀得分作為評(píng)估精神分裂癥患者Hcy水平是否異常的潛在指標(biāo)。吸煙會(huì)導(dǎo)致Hcy水平升高，可能是因?yàn)槲鼰熡绊懥藖喖谆臍淙~酸還原酶，降低了葉酸將Hcy再甲基化為蛋氨酸的能力[16]，進(jìn)一步表明吸煙的精神分裂癥患者更容易出現(xiàn)HHcy。Hcy影響四氫生物蝶呤的利用度[17]，影響大腦中神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺的合成。高水平的Hcy具有神經(jīng)毒性，導(dǎo)致腦功能障礙，影響精神癥狀。張曉鳴等[18]認(rèn)為病程、年齡會(huì)影響Hcy水平。盡管本研究得出病程是HHcy的保護(hù)因素，但因?yàn)镺R接近1，此結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。類似的報(bào)道稱HHcy與急性期精神分裂癥患者的年齡呈正相關(guān)[19]。此外，高蛋氨酸飲食或維生素缺乏，慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退癥等疾病，以及濫用甲氨蝶呤等藥物可能會(huì)導(dǎo)致Hcy水平升高[20]。因此，精神分裂癥患者血清Hcy水平升高的原因有待繼續(xù)研究。盡早戒煙并給予患者維生素B12和葉酸[21]以及限制蛋氨酸的攝入有助于降低Hcy水平，改善病情。

綜上所述，首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者的Hcy水平升高，吸煙和陽(yáng)性癥狀是精神分裂癥患者發(fā)生HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。