齊冉冉，靳瑋，郭希讓，柴昌

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院 眼科，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院 眼科，河南 鄭州 450003)

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是最常見(jiàn)的眼眶疾病。TAO的特征性表現(xiàn)為軟組織水腫、眼球突出、眼瞼退縮、球結(jié)膜充血以及眼球運(yùn)動(dòng)障礙。3%～5%的TAO患者有嚴(yán)重的癥狀，伴有劇烈的疼痛、炎癥和威脅視力的角膜潰瘍或壓迫性視神經(jīng)病變[1]，甚至影響患者的視覺(jué)功能、容貌及生活質(zhì)量。近年來(lái)TAO的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，但病因及具體的發(fā)病機(jī)制仍不明確。眼眶變化是新生脂肪形成、透明質(zhì)酸合成、間質(zhì)性水腫和眼外肌增大共同作用引起的[2]。TAO患者眼眶組織和眼外肌中有大量的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和黏多糖沉積，提示細(xì)胞免疫可能是TAO主要的發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)常被用來(lái)作為新的炎癥標(biāo)志物來(lái)評(píng)估炎癥的嚴(yán)重程度。有研究已證明NLR與PLR有助于評(píng)估自身免疫性疾病、心血管疾病以及其他疾病的預(yù)后，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性心肌梗死、2型糖尿病、甲狀腺結(jié)節(jié)、潰瘍性結(jié)腸炎等[3-5]。NLR、PLR可能參與青光眼、真菌性角膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼部疾病早期炎癥的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程[6-8]。本研究探討NLR與PLR對(duì)TAO的預(yù)測(cè)價(jià)值，為判斷該病的臨床活動(dòng)性提供客觀依據(jù)，便于更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2016年1月至2020年8月首次就診于河南省人民醫(yī)院眼科的196例TAO患者(TAO組)的臨床資料。TAO組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合TAO的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未接受手術(shù)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、局部放射等治療。TAO組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他免疫相關(guān)性疾??；(2)其他原因引起的突眼；(3)哺乳期和妊娠期婦女?；颊叩呐R床診斷均符合歐洲GO研究組制定的標(biāo)準(zhǔn)[9]。按臨床活動(dòng)度評(píng)分(clinical activity score，CAS)將TAO組患者分為非活動(dòng)期組(CAS<3分，101例)和活動(dòng)期組(CAS≥3分，95例)。非活動(dòng)期組男45例，女56例。活動(dòng)期組男50例，女45例。另同期選擇150名河南省人民醫(yī)院健康管理中心體檢者作為對(duì)照組，包括男79例，女71例。對(duì)照組研究對(duì)象均無(wú)甲狀腺疾病史且甲狀腺功能檢查結(jié)果正常，并且3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。TAO組和對(duì)照組研究對(duì)象均無(wú)感染、腫瘤等其他影響NLR、PLR的疾病。

1.2 觀察指標(biāo)收集研究對(duì)象的一般資料，如性別、年齡、血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板，計(jì)算NLR、PLR。收集TAO患者的其他資料，包括突眼度、CAS、眼肌受累條數(shù)等。按照臨床癥狀記錄CAS，即眼球或球后疼痛或壓迫感、眼球上下左右運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛、眼瞼充血、球結(jié)膜彌漫性充血、球結(jié)膜水腫、淚阜水腫、眼瞼水腫各計(jì)1分。

2 結(jié)果

2.1 TAO組和對(duì)照組的臨床指標(biāo)比較TAO組性別、年齡、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TAO組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR均高于對(duì)照組，TAO組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 TAO組和對(duì)照組的臨床指標(biāo)比較

2.2 非活動(dòng)期組與活動(dòng)期組的眼部體征和血常規(guī)指標(biāo)比較活動(dòng)期組性別、年齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平與非活動(dòng)期組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與非活動(dòng)期組比較，活動(dòng)期組突眼度較大，眼肌受累條數(shù)較多，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、NLR、PLR均較高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 活動(dòng)期組與非活動(dòng)期組的臨床指標(biāo)比較

2.3 TAO活動(dòng)性分期的影響因素以是否為臨床活動(dòng)期為因變量，以突眼度、眼肌受累條數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，突眼度、眼肌受累條數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR是TAO活動(dòng)性分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 TAO活動(dòng)性分期的影響因素

2.4 NLR、PLR預(yù)測(cè)TAO疾病活動(dòng)性的ROC曲線NLR預(yù)測(cè)TAO活動(dòng)性分期的曲線下面積為0.771(95% CI：0.722～0.820，P<0.001)，靈敏度為48.0%，特異度為96.0%，最佳診斷截點(diǎn)為2.47，見(jiàn)圖1。PLR預(yù)測(cè)TAO活動(dòng)性分期的曲線下面積為0.636(95% CI：0.578～0.694，P<0.001)，靈敏度為44.4%，特異度為78.7%，最佳診斷截點(diǎn)為127.36，見(jiàn)圖1。

圖1 NLR、PLR預(yù)測(cè)TAO疾病活動(dòng)性的ROC曲線

3 討論

毒性彌漫性甲狀腺腫最早于19世紀(jì)被確認(rèn)為一種綜合征，是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)包括甲狀腺腫大或活動(dòng)過(guò)度、心率加快、眼部異常等[10]。與毒性彌漫性甲狀腺腫密切相關(guān)的是在結(jié)締組織中定位的表現(xiàn)，即TAO。該病是眼眶常見(jiàn)的疾病之一，占毒性彌漫性甲狀腺腫的25%～50%。眼眶成纖維細(xì)胞表達(dá)的促甲狀腺激素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體在TAO的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，其表達(dá)水平高于正常成纖維細(xì)胞。促甲狀腺激素受體在脂肪形成中增加。促甲狀腺激素受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致透明質(zhì)酸的產(chǎn)生增加。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體刺激脂肪形成，促使乙酰透明質(zhì)酸的合成和趨化因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并激活正常T細(xì)胞的表達(dá)和分泌，促進(jìn)淋巴細(xì)胞向軌道運(yùn)輸，分泌促炎癥細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-1α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、巨噬細(xì)胞趨化蛋白1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，使眼眶炎癥持續(xù)存在[11]。分泌白細(xì)胞介素-17的T細(xì)胞在器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，這些細(xì)胞刺激炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，也會(huì)促進(jìn)炎癥化學(xué)因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞水平升高[12]。

近些年來(lái)，NLR、PLR一直被認(rèn)為是簡(jiǎn)單、易行的評(píng)估全身性炎癥的指標(biāo)。白細(xì)胞亞群在信息傳遞和細(xì)胞因子釋放中起重要作用。組織損傷會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少。NLR不僅可以評(píng)估炎癥反應(yīng)，還可以預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后。Celik[13]研究結(jié)果表明，干眼癥患者的NLR和PLR值均高于正常人。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、NLR與原發(fā)性閉角型青光眼有關(guān)，NLR可作為原發(fā)性閉角型青光眼的生物學(xué)標(biāo)志物。Ilhan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性玻璃體黃斑牽引綜合征患者的NLR高于健康對(duì)照組。Atum等[16]研究顯示，視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞患者的NLR高于健康對(duì)照組。

在本研究中，TAO組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR均高于對(duì)照組。這證實(shí)了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在TAO的發(fā)生發(fā)展中有重要意義?；顒?dòng)期組NLR、PLR均高于非活動(dòng)期組，這與Celik[17]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，NLR、PLR是TAO活動(dòng)性分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明NLR和PLR有望作為預(yù)測(cè)TAO臨床活動(dòng)性分期的指標(biāo)。但是目前這些炎癥指標(biāo)在眼部疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的生物學(xué)機(jī)制尚未被闡明，未來(lái)需要進(jìn)一步探討。

NLR、PLR的升高程度與TAO活動(dòng)性有關(guān)，其可以作為預(yù)測(cè)TAO活動(dòng)性重要的客觀指標(biāo)。NLR、PLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在多種眼部疾病中被研究，也許在未來(lái)可被用來(lái)進(jìn)行部分眼部疾病的早期篩查、早期診斷、臨床分期、預(yù)后評(píng)估等。在未來(lái)仍需加大樣本量，開(kāi)展前瞻性臨床研究以驗(yàn)證上述結(jié)果。