王小栩，曹華，王劉中，高嶺，郭曉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 咽喉頭頸外科，河南 鄭州 450052)

喉癌是呼吸道常見的腫瘤，發(fā)病率居肺癌之后[1]。鱗狀細胞癌是常見的組織學(xué)分型，5 a生存率為50%[2]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是晚期喉癌常見的臨床表現(xiàn)，影響喉癌的治療與預(yù)后。因此，正確處理頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對治療喉癌非常重要。特別是對于術(shù)前輔助檢查未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即臨床淋巴結(jié)陰性(clinically node negative，cN0)的患者，其隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率及治療方式仍然存在爭議[3]。行淋巴結(jié)清掃可引起手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)時間延長以及術(shù)后并發(fā)癥的增加。針對合并基礎(chǔ)疾病的老年患者更傾向于選擇微創(chuàng)手術(shù)或放化療[4]。評估影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素，為臨床治療提供合理方案十分重要。研究表明，聲門上型癌比聲門型癌或聲門下型癌的轉(zhuǎn)移率高2倍左右[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>4 cm時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達55.8%，是腫瘤最大徑<4 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的2倍左右[6]。有研究認為性別和腫瘤分化是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在預(yù)測因子[7]。cN0 T3～T4期男性患者發(fā)生頸部轉(zhuǎn)移的概率高于女性，低分化腫瘤更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究選取382例行喉切除術(shù)聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃治療的晚期喉癌患者作為研究對象，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，構(gòu)建喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型，并進行轉(zhuǎn)移概率的風(fēng)險亞組分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年3月至2020年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院咽喉頭頸外科收治的382例行喉切除術(shù)聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃治療的晚期喉癌患者作為研究對象。其中，男348例，女34例，男女比例為10.24∶1，中位年齡為61歲。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查證實為喉鱗狀細胞癌；②行喉開放性手術(shù)；③行同側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)選擇性清掃術(shù)或治療性清掃術(shù)；④臨床病理資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他組織學(xué)分型癌；②術(shù)前行新輔助治療；③合并其他惡性腫瘤或喉轉(zhuǎn)移癌；④臨床病理資料缺失。

1.3 治療方法382例晚期喉癌患者均接受喉開放性手術(shù)治療，其中喉部分切除術(shù)118例，喉全切除術(shù)264例。根據(jù)腫瘤的原發(fā)部位行淋巴結(jié)清掃術(shù)(同側(cè)280例，雙側(cè)102例)，若腫瘤位于一側(cè)則行單側(cè)選擇性清掃術(shù)或治療性清掃術(shù)，若腫瘤位于或超過中線則行雙側(cè)選擇性清掃術(shù)或治療性清掃術(shù)，清掃范圍主要是Ⅱ～Ⅳ區(qū)，探查喉前和氣管淋巴結(jié)。

1.4 晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型的構(gòu)建根據(jù)影響晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素結(jié)果，使用Rstudio 4.0軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測模型、校正曲線和決策曲線，采用一致性指數(shù)評估模型的預(yù)測性。使用SPSS Modeler 18.0軟件進行決策樹模型的構(gòu)建，并對患者進行風(fēng)險亞組分析。將所有訓(xùn)練集放在“根節(jié)點”上，選擇1個對結(jié)局時間影響最大的因素，依據(jù)該因素將訓(xùn)練集分割為子集，構(gòu)建“葉節(jié)點”。

1.5 觀察指標(biāo)(1)晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。(2)晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置、腫瘤分化程度、腫瘤長徑、T分期。根據(jù)患者病歷資料獲取年齡、性別、吸煙史、飲酒史。根據(jù)病理報告獲取腫瘤長徑。根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM喉癌分期標(biāo)準(zhǔn)確定腫瘤位置、腫瘤分化程度、病理學(xué)T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。(3)晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測模型構(gòu)建。(4)晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決策樹模型的構(gòu)建及轉(zhuǎn)移概率的風(fēng)險亞組分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以構(gòu)成比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸分析晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素；使用Rstudio 4.0軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測模型；使用SPSS Modeler 18.0軟件構(gòu)建決策樹模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況382例患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為37.96%(145/382)。按頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否將患者分為未轉(zhuǎn)移組(237例)和轉(zhuǎn)移組(145例)。

2.2 單因素分析轉(zhuǎn)移組年齡、性別、吸煙史、飲酒史與未轉(zhuǎn)移組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；轉(zhuǎn)移組腫瘤位置、腫瘤分化程度、腫瘤長徑、病理學(xué)分期與未轉(zhuǎn)移組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 影響晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

2.3 晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素腫瘤位置、腫瘤分化程度、T分期是晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.4 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建篩選出多因素結(jié)果，包括腫瘤位置、腫瘤分化程度和T分期，構(gòu)建晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測模型，見圖1。一致性指數(shù)為0.856，95% CI為0.817～0.894。校正曲線(見圖2)分析結(jié)果顯示，列線圖預(yù)測模型預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率與實際頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率吻合度較高。構(gòu)建頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決策曲線(見圖3)結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率閾值為0.1～1.0，應(yīng)用該列線圖預(yù)測模型有較好收益。

腫瘤分化中1代表高分化，2代表分化，3代表低分化；T分期中1代表T3，2代表T4；腫瘤位置中1代表聲門上型癌，2代表聲門型癌，3代表聲門下型癌。

圖2 晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測模型的校正曲線

圖3 晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測模型的決策曲線

2.5 決策樹模型的構(gòu)建及轉(zhuǎn)移概率的風(fēng)險亞組分析使用C 5.0算法構(gòu)建決策樹模型，各個影響因素對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的重要性分別為：腫瘤分化程度0.61，T分期0.21，腫瘤位置0.18。其中腫瘤分化程度為主要預(yù)測因素，在決策樹的第1個節(jié)點，提示腫瘤分化程度對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要影響。見圖4。根據(jù)晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率將患者分為5個風(fēng)險亞組：A組為低危組，B組為中低危組，C組為中危組，D組為中危組，E組為高危組。見圖5。

圖4 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決策樹變量重要性

圖5 晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決策樹模型風(fēng)險亞組風(fēng)險率分布

3 討論

晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是降低患者生存率的重要因素，即使只有1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生存率也會降低50%。有研究顯示，行淋巴結(jié)清掃可改善患者的預(yù)后[8]。對就診時發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的診療方法明確，而對術(shù)前輔助檢查cN0的患者是否存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險及是否需要行淋巴結(jié)清掃仍存在爭議[9]。頭頸外科醫(yī)生認可對cN0晚期喉癌患者行淋巴結(jié)清掃，依據(jù)腫瘤部位、發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險及治療方案等選擇處理方式，徹底清除高轉(zhuǎn)移風(fēng)險淋巴結(jié)，保護非淋巴結(jié)組織的功能和結(jié)構(gòu)，可降低淋巴結(jié)再次轉(zhuǎn)移的概率[10]。若臨床過度評估淋巴結(jié)，對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者進行清掃，可能會影響患者的預(yù)后，并引起相關(guān)并發(fā)癥[1]。

鱗狀細胞癌是喉癌中最常見的組織學(xué)亞型，可發(fā)生于喉內(nèi)所有區(qū)域，以聲門區(qū)最多，約占60%。有研究表明，發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的分化程度、腫瘤的原發(fā)部位以及患者的免疫力密切相關(guān)[11]。腫瘤的分化程度越低，患者免疫力越低，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高[11]。本研究結(jié)果顯示，高、中和低3個分化程度的腫瘤頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率比較有差異。腫瘤分化程度越低，越易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且腫瘤分化程度為主要預(yù)測因素，在決策樹的第1個節(jié)點，提示腫瘤分化程度對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要影響。本研究結(jié)果顯示，腫瘤分化程度是晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，這與徐藝等[12]研究結(jié)果一致。

聲門型喉癌較為多見，大部分分化程度較高，聲門區(qū)淋巴管稀少，該型喉癌很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。多數(shù)聲門上型喉癌分化程度低，聲門上區(qū)淋巴管豐富，該型喉癌較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。聲門下型癌多先轉(zhuǎn)移至喉前及氣管淋巴結(jié)，然后再轉(zhuǎn)移至頸深淋巴結(jié)上群和下群[13]。本研究結(jié)果顯示，聲門上型喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率高于聲門型和聲門下型喉癌。單因素和多因素分析結(jié)果顯示腫瘤位置是晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素。有研究顯示，聲門上癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是聲門癌的2～3倍[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小也可以影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與腫瘤長徑<3 cm的患者比較，腫瘤長徑>5 cm患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率增加了2倍[16]。本研究單因素結(jié)果顯示，腫瘤長徑可以影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但并不是獨立影響因素。這可能與該研究樣本來自單一中心，存在選擇偏倚有關(guān)。

有研究結(jié)果顯示，腫瘤病理學(xué)T分期是喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素[17]。T分期越晚，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，同樣隱匿性轉(zhuǎn)移也與T分期密切相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，病理學(xué)T分期是晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素。這提示臨床醫(yī)生需要警惕病理學(xué)T分期對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。

本研究145例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者中，發(fā)生同側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移93例，發(fā)生雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例。遞歸分割結(jié)果顯示，腫瘤分化程度越低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高。在決策樹模型中，第1個節(jié)點為腫瘤分化程度，第2個節(jié)點為T分期，第3個節(jié)點為腫瘤位置，基于轉(zhuǎn)移概率的高低將患者分為5個風(fēng)險亞組。當(dāng)腫瘤分化程度高時，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率最低，為10.0%；當(dāng)腫瘤分化程度中和腫瘤位于聲門或聲門下時，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為21.6%；當(dāng)腫瘤分化程度中和腫瘤位于聲門上時，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率會增加到52.4%；當(dāng)腫瘤分化程度低且腫瘤為T3分期時，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為47.4%；當(dāng)腫瘤分化程度低且腫瘤為T4分期時，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率最高，為93.9%。

本研究為回顧性分析，納入患者來自單一機構(gòu)，結(jié)果可能存在偏倚。本研究構(gòu)建的晚期喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型和對轉(zhuǎn)移概率的風(fēng)險亞組分析具有較好的臨床實用性，可為臨床醫(yī)生決定是否行頸部淋巴結(jié)清掃提供參考依據(jù)。本研究尚未總結(jié)淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目，存在局限性。該研究數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，臨床下一步研究應(yīng)擴大樣本量進行論證。

綜上所述，腫瘤位置、腫瘤分化程度和病理學(xué)T分期是晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，腫瘤分化程度對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響最大，通過構(gòu)建晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測模型及決策樹模型可將晚期喉癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率分為5個風(fēng)險亞組。