仁增加，李啟恩，2，切羊讓忠，尼瑪才讓，3，萬瑪措，華吉卓瑪，貢卻堅(jiān)贊，2＊＊

（1.青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院 西寧 810000；2.藏藥新藥開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 西寧 810000；3.青海省藏醫(yī)院 西寧 810016；4.海西州蒙藏醫(yī)醫(yī)院 德令哈 817000）

自2019年12月開始，新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）以湖北省武漢市為中心在全國各地區(qū)和境外蔓延，該病作為急性呼吸道傳染病被納入乙類傳染病，按甲類傳染病管理[1]。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒所致的疾病命名為 “COVID-19” 。根據(jù)新冠肺炎的致病因素、臨床癥狀、傳染途徑和季節(jié)性特征，藏醫(yī)將其歸為 “秊壬病” 范疇， “秊” 意為暴烈、兇狠， “壬” 意為依次、傳染，依此藏醫(yī) “秊壬病” 可理解為高危傳染性疾病，即疫病?！渡徎ㄉt(yī)著集》中記載： “秊壬” 是由 “秊蟲、熱邪、隆” 等合并引起的具有高度傳染性的疾病[2]，以空氣傳播和接觸傳播為主。鑒于其主要患病部位在肺部，藏醫(yī)學(xué)將其稱為 “肺秊壬病” ，根據(jù)疾病的性質(zhì)和傳染性可分為 “肺壬病” “肺壬血溢病” “肺秊賽痛病” “肺秊壬賽痛病” “肺秊壬血溢病” 等五類[3]，傳染性依次由弱到強(qiáng)。從疾病發(fā)展過程來看以上疾病都有未成熟期、 “秊” 擴(kuò)散期、寒熱界分期等三個(gè)分期，未成熟期是 “培根” 和 “隆” 組合形成的寒濕抑制了 “秊壬病” 的發(fā)展處于蓄積狀態(tài)，但仍有傳染性，相當(dāng)于疾病的潛伏期，此時(shí)以解 “隆熱” 為主。 “秊” 擴(kuò)散期是因 “時(shí)、食、邪、藥、行” 等因素揭露寒濕致使 “秊熱” 擴(kuò)散，通常疾病被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已到該分期，對此應(yīng)消除 “病蟲” 引起的 “秊病” 為主。寒熱界分期是 “秊熱” 和寒性 “隆” 相搏的時(shí)期，此時(shí)疾病本質(zhì)雖為熱性，但熱勢微弱，應(yīng)調(diào) “隆” 為主。

目前在臨床上尚無研制治療新冠肺炎的特效藥物，中醫(yī)藥在此次疫情中以獨(dú)特優(yōu)勢發(fā)揮了重要作用，因此本文應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法和藏醫(yī) “味性化味” 理論[4]在藏醫(yī)古籍文獻(xiàn)中篩選和分析藏藥治療 “秊壬病” 和 “肺秊壬病” 經(jīng)典方劑，探究其用藥規(guī)律和潛在藥性特點(diǎn)，為臨床治療提供新的方法與視角。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究根據(jù) “藏醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)平臺建設(shè)項(xiàng)目——藏醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫建設(shè)” 目錄下的經(jīng)典著作[5]，篩選藏醫(yī)治療疫?。ǘj壬病）和肺疫?。ǚ味j壬病）的方劑，并收集相關(guān)方劑的組成藥物、功效、劑量和方劑源等信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

方劑功效中明確記載有治療 “秊壬病” 的功效且方劑名稱、藥物組成、方劑功效完整的方藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

在不同藏醫(yī)經(jīng)典著作中引用的同一個(gè)方劑只記錄一次，排除方劑組成記錄不全、功效缺失和著作中重復(fù)記載的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與預(yù)處理

參考《四部醫(yī)典》和《中華本草·藏藥卷》對方劑和藥物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。方劑中的藥物別名一概用學(xué)名表示，如將孜瑪岡久改為尼泊爾黃堇。兩味以上并稱的藏藥拆分錄入，如藏藥 “三果” 被拆分為訶子、毛訶子和余甘子三味藥材。將上述已規(guī)范化的藏藥材由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 研究方法與數(shù)據(jù)分析

采用IBM SPSSStatistics 24.0軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)、因子分析、聚類分析；采用SPSSModeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；篩選藏醫(yī)治療 “肺秊壬病” 方劑所含的藥物根據(jù)《四部醫(yī)典》進(jìn)行性質(zhì)分類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并用Gephi0.9.2繪制藥物關(guān)聯(lián)聚類網(wǎng)絡(luò)圖，采用組間平均法和Euclidean區(qū)間距離構(gòu)建治療 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類圖。

2 結(jié)果

2.1 藏藥頻數(shù)分析

在藏醫(yī)藥古籍文獻(xiàn)中共收集212首方劑，去重處理后得160首，包含藏藥219種，對所含藏藥材進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)后頻次≥16的藥材共有34種，頻次前5的藥材分別為麝香（5.98%）、沒藥（4.89%）、訶子（4.54%）、江孜烏頭（4.39%）、腎瓣棘豆（3.84%）等（表1）。

表1 藏醫(yī)治療 “秊壬病” 方劑中頻次≥16的藥材

2.2 高頻藏藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用SPSS Modeler 18.0對頻次≥16的藥材用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設(shè)為25%，置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則28項(xiàng)（表2），按支持度由高到低進(jìn)行排序，頻次和支持度均為最高的藥物組合為麝香-沒藥，共出現(xiàn)96次，支持度為60%。

表2 藏醫(yī)治療 “秊壬病” 方劑中高頻藥材的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3 高頻藏藥材聚類分析

運(yùn)用IBM SPSSStatistics 24.0軟件項(xiàng)下系統(tǒng)聚類組件對高頻藏藥材（頻次≥20）進(jìn)行連接，采用歐氏距離進(jìn)行區(qū)間聚類分析[6]，構(gòu)建聚類樹狀圖（圖1），最終得到8個(gè)聚類組合（表3）。

表3 藏醫(yī)藥古籍文獻(xiàn)中治療 “秊壬病” 的高頻藏藥材聚類信息

圖1 藏醫(yī)藥古籍文獻(xiàn)中治療 “秊壬病” 的高頻藏藥材聚類分析樹狀圖

2.4 高頻藏藥材因子分析

應(yīng)用IBM SPSSStatistics 24.0軟件對高頻藏藥材（頻次≥24）進(jìn)行因子分析，得出KMO統(tǒng)計(jì)量為0.707>0.5，Bartlett球形度檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.0001，說明可以進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法提取初始特征值>1的成分6個(gè)，因子累計(jì)方差貢獻(xiàn)率達(dá)63.365%，表示可涵蓋大部分信息，通過具有Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的正交旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣和旋轉(zhuǎn)空間中的載荷圖，為得出有實(shí)際意義的公因子，提取載荷系數(shù)絕對值>0.4的公因子（表4、圖2）。

圖2 高頻藏藥材之間因子分析載荷圖

表4 高頻藏藥材（頻次≥20）的公因子信息

2.5 藏醫(yī)藥古籍文獻(xiàn)中治療 “肺疫病” 的方劑篩選和用藥規(guī)律分析

根據(jù)治療 “秊壬病” 的160首方劑的功效，篩選了對 “肺秊壬病” 有治療作用的31首方劑，包含87味藏藥，對所含藏藥材進(jìn)行性質(zhì)分類和基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的模塊化聚類及藥性聚類分析。

2.5.1 “肺秊壬病” 方劑的單味藏藥材性質(zhì)分類

藏藥材根據(jù)性質(zhì)分為珍寶藥材、石類藥材、土類藥、木本類藥材、精華類藥材、川生草本藥材、高山生草本藥材、動物類藥材等，共計(jì)八類，參照《四部醫(yī)典》和《晶珠本草》對87味藏藥進(jìn)行性質(zhì)分類并構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹（圖3），發(fā)現(xiàn)治療 “肺秊壬病” 的絕大部分藏藥分布在草本類藥類，占52.9%，主要為高山生草本藥（27味）、木本類藥（23味）和川生草本藥（19味）等。

圖3 治療 “肺秊壬病” 的藏藥材性質(zhì)分類系統(tǒng)發(fā)育樹

2.5.2 “肺秊壬病” 方劑的核心藥物組合挖掘和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

運(yùn)用SPSSModeler 18.0軟件中的Apriori算法對治療 “肺秊壬病” 的31首方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將選擇支持度為25%、置信度為90%和最大前項(xiàng)數(shù)為5的關(guān)聯(lián)關(guān)系結(jié)果，通過Gephi軟件構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖（圖4）。為進(jìn)一步挖掘治療 “肺秊壬病” 的核心藥物，應(yīng)用其統(tǒng)計(jì)功能中的模塊化在解析度為1的條件下進(jìn)行聚類分析，網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)顏色代表不同的模塊，右上側(cè)顏色方框及其比例顯示的是不同模塊所占的比例，模塊中邊的粗細(xì)代表藥物間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。從圖4中可以看出在支持度≥25%、30%和40%的藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，分別劃出了4、2、2個(gè)模塊。從圖4C看出，當(dāng)支持度≥40%的條件下治療 “肺秊壬病” 的核心藥材被分劃出2個(gè)模塊，其中第一類為麝香、沒藥、牛黃、訶子和腎瓣棘豆組合，具有清熱、鎮(zhèn)痛、祛邪的作用，可治 “秊壬” 和毒癥等疾?。坏诙悶樘祗命S和紅花組合，具有清熱活血的作用，可治肺炎、血熱和 “秊壬” 等疾病。據(jù)此認(rèn)為這些藥材是治療 “肺秊壬病” 的核心藥物組合。

圖4 “肺秊壬病” 方劑常用藥材關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.3 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類分析

將治療 “肺秊壬病” 的31首方劑參照《臨床札記·札記精粹》《秘訣寶源》《藏藥晶鏡本草》等經(jīng)典著作，收集方劑的組成藥材、功效、藥味等，依據(jù)藏醫(yī) “味、性、化味” 等藥性理論建立方劑-藥性矩陣[7]，并采用層次聚類分析法中的組間平均法，區(qū)間采用Euclidean距離，構(gòu)建治療 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類圖，從藏醫(yī)治療 “肺秊壬病” 方劑關(guān)聯(lián)聚類結(jié)果看出（圖5）。

圖5 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類分析

3 討論

藏醫(yī)學(xué)中 “壬” 和 “秊” 兩者雖為傳染病，但具體病因和性質(zhì)有較大差別， “壬” 是由 “邪、時(shí)、食、行” 等因素作用于赤巴并誘發(fā) “赤巴” 熱，病變的 “赤巴” 熱降于汗腺并通過藏醫(yī)學(xué)中的疾病侵入 “六通道” 依次進(jìn)入體內(nèi)與 “培根” 和 “隆” 互作相搏而引發(fā)的疾病。 “秊” 是由 “邪” 引發(fā)并散于空氣中的 “秊蟲” 侵入人體破壞血液內(nèi)的 “蟲群” （微生物群）平衡而致病。 “秊” 和 “壬” 合并稱之為 “秊壬病”[8]。根據(jù)病因和發(fā)病癥狀，藏醫(yī)認(rèn)為此次爆發(fā)的新冠肺炎是 “秊壬” 侵肺所致，且由于肺為 “培根” 的依附之處，新冠肺炎的潛伏期應(yīng)對應(yīng)于藏醫(yī)學(xué)中 “肺秊壬病” 病的 “未成熟期” 。鑒于此病的病因、病機(jī)復(fù)雜，用于治療的藏藥方劑也不盡相同，各有其常，本文運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘和 “味性化味” 理論探究 “秊壬” 病方劑的組成規(guī)律和 “肺秊壬病” 方劑的藥性聚類。

從單味藥材來看，藏藥材頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果中頻次≥16的有藥材34個(gè)，其中清熱藥、解毒祛 “壬” 藥和消 “秊” 藥為主，清熱藥包括紅花、天竺黃、渣馴、檀香、巴夏嘎、兔耳草、茜草和獐牙菜；解毒祛 “壬” 藥包括翼首草、榜嘎、牛黃和角茴香等；消 “秊” 藥主要包括麝香、江孜烏頭（鐵棒錘）、沒藥、腎瓣棘豆和露蕊烏頭。其中麝香具有解毒、消 “秊” 的功效外，還有驅(qū)蟲的作用；沒藥具有鎮(zhèn)痛、祛邪的作用；江孜烏頭具有消 “秊” 、止痛的功效，入藥時(shí)需經(jīng)過嚴(yán)格的炮制處理外，同時(shí)還需跟訶子（劑量比例1：2）配伍使用以減弱毒性和增強(qiáng)

藥性，隨病情變化可酌情加減兩者劑量[9]；腎瓣棘豆具有清熱、解毒、消 “秊” 的功效，用于治療咽喉腫痛和肺炎。綜上，本次從單味藥材層面篩選出來的高頻次藥材都具有治療藏醫(yī)新冠肺炎的潛在藥理活性，亦有抗炎[10-17]、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化[18-19]、抗菌、抗病毒[20-21]作用，這些藥材及藥材組合在治療 “秊壬” 等疫病方面具有重要的潛在價(jià)值，值得深入研究。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，頻次≥50的藥物組合有12組，其相關(guān)聯(lián)的藥物是單味藥材頻次≥75的前7味藏藥材，其中出現(xiàn)頻次最高的藥物組合為麝香-沒藥，其出現(xiàn)頻次為96，支持度為60%，置信度為91.67%，由此推測麝香-沒藥為藏醫(yī)治療 “秊壬病” 的基本藥對，主要發(fā)揮消 “秊” 、解毒、祛邪的功效。結(jié)合4味藏藥組合可知二者與訶子出現(xiàn)的頻次較高，而訶子在藏藥學(xué)配伍中主要起調(diào)和藥性作用，由此可知本次分析得出的4味藏藥材組合具有增強(qiáng)藥性和平衡藏醫(yī) “隆” “赤巴” “培根” 這 “三因” 的功效。麝香-藏菖蒲為消 “秊” 調(diào) “隆” 的藥物組合，在3味藏藥材組合中，麝香-沒藥，麝香-藏菖蒲，麝香-牛黃的藥物組合常與江孜烏頭進(jìn)行配伍，而江孜烏頭為有毒藏藥材，經(jīng)嚴(yán)格炮制后具有消炎、祛 “秊” 和殺蟲功效，為治療 “秊壬病” 藥物組合中的加減藥材。4味藏藥組合中麝香-藏菖蒲→江孜烏頭→訶子的出現(xiàn)頻次最高，以上四味藥材還是藏藥方劑五鵬丸的核心藥物，說明藏藥五味麝香丸是藏醫(yī)治療 “秊壬病” 的基礎(chǔ)和核心方劑，具有重要的消 “秊” 祛邪功效[4]；現(xiàn)代研究亦表明其有抗炎、鎮(zhèn)痛的療效[22-23]。

聚類分析結(jié)果中C1、C2、C3、C4的聚類體現(xiàn)出與關(guān)聯(lián)規(guī)則不同的治療特點(diǎn)，大狼毒、穗序大黃、瑞香狼毒、白狼毒等C1類為瀉 “秊” 藥，即通過藏醫(yī) “脈瀉” 療法和 “腹瀉” 療法將疾病隨同尿液、汗液和大便從體內(nèi)排出的藥劑。獐牙菜、巴夏嘎、兔耳草等C2類為涼血藥。毛球蕕、羌活、翼首草、打箭菊、丁香等C3類具有消 “秊” 祛邪、除 “壬” 鎮(zhèn)痛和解毒逐濕的功效。紅花、天竺黃、檀香、牛黃等C4類為清熱除 “壬” 藥，為用于治療 “肺秊壬病” 的組方。這一結(jié)果體現(xiàn)了藏醫(yī)個(gè)性化用藥的特點(diǎn)，即針對同一疾病的不同發(fā)展階段，比如 “未熟期” “壬擴(kuò)散期” “寒熱互作期” 和 “轉(zhuǎn)寒期” 等不同發(fā)病階段和不同體質(zhì)、年齡等個(gè)人因素采取的不同治療原則和治療方法。說明藏醫(yī)在治療 “肺秊壬病” 的過程中要辯證施治，沒有一成不變和普適性方劑，要根據(jù)臨床實(shí)際合理選擇C1至C4的聚類藥物進(jìn)行合理治療。

因子分析結(jié)果中所顯示的諸多規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析的結(jié)果無顯著差異，兩者分析結(jié)果可相互印證。其中較有特色的是由麝香、訶子、江孜烏頭、藏菖蒲和川木香組成的F2組方是藏藥常用方劑五味麝香丸，具有清 “秊” 解毒、消腫止痛、祛邪逐濕和驅(qū)蟲止癘的功效，用于治療 “秊” 蟲病、癘病刺痛、白喉、麻風(fēng)等疾病，再次表明藏藥五味麝香丸在藏醫(yī)治療 “秊” 和 “肺秊壬病” 中具有重要意義，可以此方劑為基礎(chǔ)進(jìn)行加減施治。

對基于聚類和因子分析結(jié)果篩選出的治療新冠肺炎的31首方劑所包含的87味藏藥進(jìn)行性質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)，草本類藥材在藏醫(yī)治療 “秊壬病” 中具有重要的地位，這可能跟兔耳草、翼首草、尼泊爾黃堇、秦艽、暗綠紫堇、黃連和角茴香等青藏高原特有高寒植物具有顯著的抗炎抗菌活性有關(guān)[24-27]。從圖6的方劑關(guān)聯(lián)聚類（橫向）可以看出，聚類2的四味榜嘎湯、十三味主藥散、青鵬散、南杰黑湯散和十三味石花散等5首方劑屬于治療 “肺秊壬病” 的方劑，可認(rèn)為是藏醫(yī)治療 “肺秊壬病” 的核心方劑。從方劑藥性聚類（縱向）可以看出，涼、鈍、稀等治療 “赤巴” 的藥性值最高，表明藏醫(yī)治療 “肺秊壬病” 和新冠肺炎的過程中要以消 “秊” 、清熱和調(diào) “隆” 為主要治療原則。因此，根據(jù)藥性聚類分析結(jié)果還可推薦九味青鵬散、達(dá)斯馬寶丸、六味鎮(zhèn)痛湯和八味大湯散等4首方劑為治療 “肺秊壬病” 的加減方劑，從藥性分析結(jié)果來看其符合西藏、青海印發(fā)的《新型冠狀病毒感染肺炎藏醫(yī)藥防治方案（試行第二版）》[28-29]中提出的防治思路和用藥規(guī)律。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)藏醫(yī)治療 “秊壬病” 多以清熱解毒、消 “秊” 祛 “壬” 和驅(qū)蟲止痛為主要治療原則，并以此為基礎(chǔ)和指導(dǎo)原則，篩選出了藏醫(yī)治療 “肺秊壬病” 的核心經(jīng)典方劑，以期為藏醫(yī)個(gè)性化臨床用藥提供參考。