牛 征，張軒語，付 敏，姚 麗

（哈爾濱醫(yī)科大學藥學院 哈爾濱 150081）

肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是以肺血管阻力進行性升高為特征、高發(fā)病率、高死亡率的肺血管疾病或臨床綜合征，被稱為 “心血管病中的癌癥”[1,2]。2018年毛細血管前PH新診斷標準為：平均肺動脈收縮壓（mean Pulmonary arterial pressure，mPAP）>20 mmHg、肺動脈楔壓＜15 mmHg且肺血管阻力>3 WU（Wood unit）[3]。全球約有1億PH患者[1]，5年生存率約為34%[4]，但我國特發(fā)性PH患者5年生存率僅為20.8%[5]，其發(fā)病的主要原因為肺血管收縮、肺血管重構（Pulmonary vascular remodeling，PVR）和原位血栓的形成[6]，主要與肺血管內皮功能受損、平滑肌細胞增殖、炎癥和免疫失調、線粒體功能異常、代謝重編程等諸多因素相關[7,8]。PH發(fā)病機制的多維復雜性，為其臨床診斷和有效治療帶來巨大挑戰(zhàn)。目前的治療方式主要包括基礎治療、靶向藥物治療及單靶點藥物聯(lián)合治療[9-11]，盡管可明顯改善患者臨床癥狀，但價格昂貴，藥物不良反應一直尚未解決，且不能阻抑病程進展，不能有效降低患者死亡率。因此，亟需具有潛在治療價值創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)，切實改善PH的臨床治療效果和病人群體生存質量。

中醫(yī)藥在慢性疾病的治療中具有多成分、多靶點協(xié)同作用的特點，因此從中藥中挖掘安全、高效、價廉的創(chuàng)新藥物治療PH，具有巨大潛在優(yōu)勢及開發(fā)價值。PH的病名在中醫(yī)古籍中并無記載，但根據其胸悶、氣短、呼吸困難等主要臨床癥狀[12]，歸屬為中醫(yī) “胸痹” “喘癥” “肺痹” “肺脹” “痰飲” “水氣病” 范疇[13]。PH病位在肺、心、脈絡，發(fā)生根本在于肺、脾、腎、心臟虛損，主要病機為本虛標實，虛實夾雜，其中本虛為肺氣虛，標實為痰濁、瘀血、水飲互結[14]，常以溫陽、益氣、活血、利水、祛痰為治法[12]。目前處于臨床及實驗室研究階段的防治PH的中藥及復方有50多種，通過擴血管、保護內皮功能、抗炎、抗增殖、促凋亡、抗血栓、改善代謝重編等作用，降低肺動脈壓力（Pulmonary artery pressure，PAP）、緩解PVR、減輕右心室肥厚、改善心肺功能，同時治療PH的原發(fā)病或基礎病，提高患者的生存質量[15]。但目前防治PH中藥創(chuàng)新藥物較少，如何將臨床有效方劑和實驗室中藥有效成分轉化為創(chuàng)新藥物，也是當前亟待解決的問題。

本文旨在系統(tǒng)梳理近30年中藥防治PH研究進展，全面總結防治PH中藥及復方的有效成分、有效部位及藥理作用機制，明確防治PH中藥所處的研究階段，分析目前中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)面臨的困難與挑戰(zhàn)，尤其在新藥發(fā)現(xiàn)、制劑、安全性評價等方面存在的瓶頸，闡明相應研究策略，以期為PH創(chuàng)新藥物研發(fā)提供有益參考。

1 防治肺動脈高壓中藥研究現(xiàn)狀

1.1 防治肺動脈高壓的單味中藥

根據溫陽、益氣、活血、利水、祛痰等治法，目前防治PH的中藥主要包括溫陽類中藥淫羊藿，可改善氧化應激狀態(tài)，調控血管活性物質[16]；益氣類中藥紅景天、黃芪、薤白，有正性肌力作用，改善心肺功能等[12]；活血類中藥川芎、丹參、姜黃、三七、當歸、赤芍、紅花、穩(wěn)心草、銀杏葉等，可改善內皮功能、擴張肺血管、抗血栓、抗炎、抑制PVR、緩解右心衰竭等[6]；利水（除濕、燥濕）類中藥防己、獨活、虎杖、雷公藤、苦參，可恢復心肺功能，抗炎，抗氧化應激損傷等[17]；祛痰類中藥前胡、牛蒡子、萊菔子，可擴張肺血管，抗炎，調控離子通道開放等[18]（圖1）。PH中醫(yī)病機以血瘀痰凝痹阻脈絡多見，重在益氣活血通絡，因此補氣活血化瘀中藥占比較大。

圖1 防治PH的中藥

1.2 防治肺動脈高壓的中藥有效成分及有效部位

根據中藥化學成分分類，目前防治PH中藥的27個有效成分及有效部位主要歸為苷類（紅景天苷、芍藥苷）、皂苷類（黃芪甲苷、三七皂苷）、生物堿（川芎嗪、粉防己堿、苦豆堿、苦參堿、睡茄堿）、黃酮類（紅花黃色素、葛根素、燈盞花素、槲皮素、黃芩苷、淫羊藿苷、穩(wěn)心草總黃酮）、酚酸類（姜黃素、阿魏酸）、芪類（白藜蘆醇、虎杖苷）、香豆素類（蛇床子素、白花前胡甲素）、醌類（丹參酮ⅡA）、木脂素類（芝麻素）、揮發(fā)油（艾葉油）、萜類化合物（雷公藤甲素、冬凌草甲素），其中生物堿類和黃酮類化合物占比較大（表1）。其藥理作用機制主要歸納為：①擴張肺血管，增加硫化氫（Hydrogen sulfide，H2S）、一氧化氮（Nitric oxide，NO），降 低 內 皮 素-1（Endothelin-1，ET-1）、血 栓 素A2（Thromboxane A2，TXA2）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin II，Ang-Ⅱ）水平等；②保護血管內皮功能；③抑制平滑肌細胞（Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）增殖，促進PASMCs凋亡，抑制血管重構，緩解右心室重構；④下調轉化生長因子（Transforming growth factor，TGF）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血 小 板 生 長 因 子（Plateletderived growth factor，PDGF）等表達；⑤抑制炎癥因子、單核細胞趨化因子（Monocyte chemoattractant protein，MCP）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、肥大細胞脫顆粒、磷脂酶A2（Phospholipase A2，PLA2）等表達；⑥保護線粒體功能，調控代謝；⑦調節(jié)鉀離子、鈣離子通道；⑧抗氧化應激損傷。

采用現(xiàn)代加工方法將中藥有效成分和有效部位制成注射劑，是傳統(tǒng)中藥劑型的突破，適用于中醫(yī)急癥的治療[19]。除葛根素注射液和黃芪注射液外，赤芍注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液、當歸注射液等多源于活血化瘀類中藥，符合中醫(yī) “急則治其標” 的治則，適用于PH的急性加重期或伴有血栓形成的治療（表1）。

續(xù)表

續(xù)表

1.3 防治肺動脈高壓的中藥復方

中藥復方因其具有多成分協(xié)同作用、多靶點發(fā)揮療效、多途徑整合調節(jié)疾病的特點，體現(xiàn)方劑配伍的深刻內涵，臨床應用經久不衰[17]。目前防治PH的復方多為經典名方或者基于經典名方化裁的復方制劑（如復方薤白膠囊），其降低mPAP作用持久、緩和、穩(wěn)定，既能有效減輕患者的臨床癥狀，又能夠通過多途徑改善心肺功能和血流動力學，增強耐缺氧能力[17,18]。因此，臨床療效確切、具有人用歷史經驗的經典名方將成為PH創(chuàng)新藥物研發(fā)的趨勢（表2）。

表2 防治PH中藥復方的作用機制

2 防治肺動脈高壓創(chuàng)新藥物研發(fā)的瓶頸及策略

中藥創(chuàng)新藥物包括有效成分和有效部位及其組成的復方制劑。創(chuàng)新藥物研發(fā)分為新藥發(fā)現(xiàn)、成藥性評價、新藥開發(fā)三個階段，其中新藥發(fā)現(xiàn)有5種途徑：基于中藥有效成分、中藥有效部位、經典名方、臨床有效方劑、名優(yōu)中成藥的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)。成藥安全性評價主要包括急毒、長毒、特殊毒等。中藥新藥開發(fā)不同于天然產物研發(fā)，應以中醫(yī)理論為基礎，以臨床需求為核心，以新藥發(fā)現(xiàn)為關鍵[117-120]。自1985年以來已經有7200多中藥新藥獲準上市[121]，但在中藥新藥發(fā)現(xiàn)、質量評價、提取、純化和制劑工藝、復方藥效物質基礎的辨識、配伍規(guī)律的詮釋、作用機制的闡明等方面仍面臨瓶頸。目前防治PH中藥研究多處于動物實驗階段，如蛇床子素[122-124]、復方薤白膠囊等；很少有進入臨床研究階段，如淫羊藿[125]，仍亟需防治PH新藥。中藥材質量標準化是中藥現(xiàn)代化最大的瓶頸。由于中藥化學成分復雜，生產工藝不穩(wěn)定、質量控制不嚴格、藥物穩(wěn)定性差，過分強調成分富集，導致不良反應事件頻發(fā)[126-128]。單一指標性成分作為中藥質量控制方法不能有效反映中藥質量的整體性，不能與臨床的安全性和有效性相關聯(lián)。中藥成分的多元復雜再經加工炮制、體內代謝后的系列變化，使藥效物質基礎的闡明更加困難。盡管已有 “霰彈理論、血清藥物化學、譜效結合、中藥藥效組分理論” 的提出，但復方整體藥效物質基礎仍不能精準表征，復方作用機理的闡明多停留于表型層面，有待深入探討。

針對上述問題，系統(tǒng)生物學理論倡導的系統(tǒng)性與中醫(yī)的整體觀深度契合，適于中藥創(chuàng)新藥物的研究。應用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學技術方法，將中醫(yī)藥原創(chuàng)思想與現(xiàn)代科學技術相結合，從系統(tǒng)生物學的角度，研究現(xiàn)代復雜性疾病發(fā)生、發(fā)展和轉歸的規(guī)律，明確疾病治療靶點；建立以PH治療靶點為導向的新藥發(fā)現(xiàn)策略；采用質量標志物策略控制中藥及復方的質量標準；采用方證代謝組學策略，明確中藥復方的藥效物質基礎；應用功能代謝組學策略，闡明創(chuàng)新藥物的作用機制，實現(xiàn)對中藥復方的系統(tǒng)認識；建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質量控制，開發(fā)以臨床需求為導向的提取、純化和制劑工藝，破解中藥制劑瓶頸問題；研制工藝先進、藥效物質明確、作用機制明晰、安全有效、質量穩(wěn)定可控[129-134]的治療PH的創(chuàng)新中藥，推動中醫(yī)藥的國際化進程，為人類健康提供中國方案。