胡耀木，吳 悠，張秋娥，吳麗麗，秦靈靈，劉銅華＊＊

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽 712046；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 北京 100078；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)教育部中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)重點實驗室 北京 100029；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)科技處 北京 100029）

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一種代謝性內(nèi)分泌疾病，可見于任何年齡，其死亡率僅次于腫瘤和心血管病，是威脅人類健康的主要疾病之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2019年，估計65歲-99歲年齡段的人中有19.3%患有糖尿病，預(yù)計到2030年，年齡超過65歲（65歲-99歲）的糖尿病患者人數(shù)將達到1.952億，到2045年將達到2.762億[1]。2019年12月新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）暴發(fā)，一份包含1527名患者的薈萃分析顯示，新冠肺炎最常見的共病是高血壓，其次是糖尿病，在這份報告中，糖尿病及高血壓患者需要進入ICU的風(fēng)險是普通新冠肺炎患者的2倍[2]，因此糖尿病的防治刻不容緩。糖尿病是以胰島素抵抗和β細(xì)胞分泌失調(diào)為主要機制，以高血糖為特征的疾病，目前西醫(yī)治療糖尿病的藥物主要包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑，胰島素以及2006年后迅速成長的胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑、二肽基肽酶IV（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑[3]，它們在降糖控糖作用機制上各具特點和優(yōu)勢，但由于長期服用會降低療效，仍不能滿足臨床治療的需求。在全球新冠肺炎大流行的趨勢下，中醫(yī)藥治療糖尿病具有降糖效果平穩(wěn)、改善臨床癥狀全面、副作用小等優(yōu)點。

中醫(yī)內(nèi)科將糖尿病歸為 “消渴病” 的范疇，認(rèn)為發(fā)病的溯源是過食肥甘厚味，其病位在脾胃，肥甘生熱瘀滯中焦，脾胃運化失常，影響肝之疏泄、升發(fā)的功能，則無法幫助脾胃運化，水谷精微不能宣發(fā)于上，濁氣不能下降排出體外，繼而出現(xiàn)血糖升高[4]?！端貑枴じ怪姓摗份d “熱中消中，不可服膏粱芳草石藥” ，描述的是病位偏于中焦時，胃火熾盛，煩渴多飲，口干咽燥，多食易饑，小便量多色黃，大便干燥的臨床癥狀，應(yīng)用清熱藥為主，與《千金方》曰 “夫內(nèi)消之為病，當(dāng)由熱中所做也” 描述的病機相一致，李時珍《本草綱目·草七·牽牛子》引李杲曰 “飲食失節(jié)，勞逸所傷，使胃氣不行，以火乘之，腸胃受火邪，名曰熱中” ，此條文說明糖尿病的病機與熱密切相關(guān)。中國歷史有一千多年防治瘟疫的經(jīng)驗，金元四大家之一的李東垣用補中益氣湯治療烈性傳染病，開創(chuàng)了甘溫除熱治療疫病的先河。劉完素是 “寒涼” 派的倡導(dǎo)者，提出治療瘟疫 “六氣皆從火化” 觀點。清代吳鞠通所著的《溫病條辨》明確了溫病分三焦傳變，闡述了風(fēng)溫、溫毒、暑溫、濕溫等病證的治療，以上說明古人治療疫病的時候多從熱邪的角度出發(fā)的。新冠肺炎在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)屬于 “癘氣” ，具有致病性和傳染性，臨床癥狀呈現(xiàn)多樣化，主要表現(xiàn)為身體乏力、發(fā)熱和干咳，隨著病情的發(fā)展，部分患者一周之后會出現(xiàn)呼吸困難等癥狀，病機復(fù)雜，諸多現(xiàn)代醫(yī)家對病機的認(rèn)識各抒己見。本文將從內(nèi)熱傷陰耗氣的角度，分析糖尿病與新冠肺炎的發(fā)病機制，探討兩者之間可能存在的相互影響，為市場新藥研發(fā)提供新思路，為糖尿病患者提供恰當(dāng)?shù)脑\療方案，降低感染率和死亡率。

1 糖尿病的證候分析

陳澤奇[5]等采用臨床流行病學(xué)調(diào)查方法，對2型糖尿病及其并發(fā)癥1490例、64項頻數(shù)分析后，歸納得出熱盛傷津、肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛、濕熱內(nèi)蘊五類證型，涉及臟腑有肺、胃、肝、腎等。張延群[6]等對河南省內(nèi)2080例糖尿病患者進行了流行病學(xué)現(xiàn)患者調(diào)查，運用中醫(yī)學(xué)理論，從癥狀、證候及證型三個不同層次進行了統(tǒng)計和分析，結(jié)果表明陰虛燥熱證出現(xiàn)的頻率為85.1%。王鳳山[7]將189例糖尿病患者按虛證和實證分為兩組，然后按證候要素出現(xiàn)頻率進行統(tǒng)計，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)分析后得出：實證中熱盛，痰濁較為明顯，虛證中陰虛，氣虛較明顯。糖尿病的治療所使用的方劑中，清熱劑的使用最為廣泛，由此認(rèn)為內(nèi)熱是糖尿病的發(fā)病機理，傷陰耗氣是疾病傳變的機理。

2 新冠肺炎的證候分析

張伯禮團隊[8]對52例新冠肺炎患者的臨床資料回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證型中的熱證較為常見，運用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療后，52名患者的死亡率近2%，并提出了 “氣不攝津” 是其病機。黃曉青[9]等通過對廣東省35例新冠肺炎患者臨床表現(xiàn)分析，認(rèn)為本病主要的證候是濕熱郁肺。陸煒青[10]基于潛在類別分析法對18家醫(yī)院的650例新冠肺炎患者的中醫(yī)初始癥狀分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病初期的證候為溫?zé)嵋u表，繼而會出現(xiàn)肺氣不足等。黃海[11]回顧分析了72例新冠肺炎患者的中醫(yī)證候特點，濕熱壅肺型的患者占比最多，高達37.5%。以上說明在新冠肺炎初期的發(fā)病機制為里熱自內(nèi)外達，治則清瀉里熱，強調(diào)以里熱為主，在中后期會兼見氣陰兩傷的癥狀。

3 內(nèi)熱傷陰耗氣的含義

“內(nèi)熱” 是糖尿病的發(fā)病機理，主要包括濕熱、痰熱及郁熱等。有以下四個方面可導(dǎo)致內(nèi)熱而生引發(fā)糖尿病。①先天稟賦不足，后天失養(yǎng)是糖尿病發(fā)生的重要因素，大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，陰虛體質(zhì)和濕熱體質(zhì)的人最易患糖尿病。②長期過食肥甘厚味，損傷脾胃，致使脾胃升降失職，加之久坐少動，飲食水谷堆積于體內(nèi)，日久化熱，濕熱蘊結(jié)于脾胃，是臨床糖尿病的主要患病人群。③長期情志不舒，如郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)，郁滯生熱，化燥傷陰，易傷津液，則會誘發(fā)糖尿病。④老年體虛，腎精虧耗，相火妄動，灼燒真陰，經(jīng)脈失去濡養(yǎng)，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的 “疫病” 的特點是熱像偏重、易化燥傷陰，這些都是新冠肺炎的特點。其病因中醫(yī)認(rèn)為是感受到疫癘之氣而發(fā)病的，究疫癘之氣的根源，《素問·陰陽應(yīng)象大論》皇帝曰： “陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本?！?此條文指出陰陽是自然運動的總規(guī)律，是事物生殺變化的根本原因。熊繼柏[12]在談湖南省新冠肺炎的中醫(yī)藥診療方案中認(rèn)為疫病病邪產(chǎn)生時間從去年冬至前后，氣候反復(fù)無常，忽冷忽熱，冬季應(yīng)寒不寒，是一個暖冬?！端貑枴ち⒅即笳摗分姓f “亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病。” 故有偏盛，必有盛衰，陰陽五行失常必然導(dǎo)致自然界乃至人體的動態(tài)平衡遭受破壞，必然會生病。

“傷陰耗氣” 是糖尿病合并新冠肺炎的傳變機理，內(nèi)熱屬于 “壯火” ， “壯火食氣” ，不僅可以傷陰，又可以耗氣[13]。陰虛可以表現(xiàn)為肺陰、肝陰、胃陰、腎陰不足，其中腎陰不足最為常見。氣虛可以表現(xiàn)為肺氣虛、脾氣虛和腎氣虛等。糖尿病日久，在 “傷陰耗氣” 的基礎(chǔ)上可以進一步發(fā)生傳變，一是陰損及陽，陰陽互根，腎陽虛和脾陽虛最為常見，陽氣虛損，更甚者見陰陽俱虛之證。二是久病入絡(luò)，氣血瘀滯，可見血瘀之證。新冠肺炎的患者在恢復(fù)期出現(xiàn)口干咽燥，食少納差，疲乏倦怠，舌紅少苔等癥狀，之所以出現(xiàn)這類癥狀，中醫(yī)講是由于津虧和氣虛造成的。

4 以滋陰清熱益氣治糖尿病合并新型冠狀病毒肺炎

熱盛傷津是糖尿病的常見證型之一，患者出現(xiàn)煩渴多飲、口干咽燥、多食易饑、大便干結(jié)等癥狀，舌紅苔薄黃，脈弦數(shù)。治療宜清熱潤燥，生津止渴。劉旭[14]等查閱明清時期醫(yī)學(xué)著作并從中摘錄治療消渴病的方藥，運用頻數(shù)分析與聚類分析對用藥規(guī)律分析后得，總用藥頻次達1235次，其中補虛藥最多，其次為清熱藥，證明了糖尿病的治療滋陰清熱法為第一大法，在臨床中使用具有良好的療效。

濕熱郁肺是新冠肺炎患者中最常見的證型之一，其中熱重于濕的患者比濕重于熱者的患者比例大，臨床可采用清熱透邪，清肅肺熱等方法[15]。張鵬葛[16]對2020年6月10日之前發(fā)布的新冠肺炎診療方案頻次統(tǒng)計分析后得，治療新冠肺炎常以清熱藥、解表藥、補虛藥為主，初期以清熱解表，中期以清熱解毒，恢復(fù)期以養(yǎng)陰生津為主。

5 單味滋陰清熱益氣藥治療糖尿病的機制研究

5.1 黃芩

黃芩性味苦、寒，歸肺、膽、脾、胃、大腸、小腸，具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血安胎的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芩中的主要成分是黃酮類，有抗炎、抗腫瘤、抗菌和降血壓的功效[17]。張雪辰[18]運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析各醫(yī)家辨證治療糖尿病的用藥特點，黃芩在方劑中的使用頻率是29.89%。范景輝[19]給糖尿病合并非酒精脂肪肝大鼠灌胃黃芩苷12周，與對照組相比，黃芩苷組大鼠的血糖、體重、肝重和血脂明顯得到改善。魏雪芳[20]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素不僅可以降低大鼠的空腹血糖，還可以改善胰腺組織中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）的含量，由此推斷出黃芩素之所以能夠降低大鼠的血糖，其作用機制可能與黃芩素能夠降低胰腺氧化應(yīng)激的水平，抑制胰島細(xì)胞的凋亡有關(guān)。綜上所述，黃芩具有抗炎、抗氧化的作用。

5.2 知母

知母在《本草綱目》中說 “消渴熱中，除邪氣，肢體浮腫，下水，補不足，益氣” 。知母功效清熱瀉火，生津潤燥，善治熱病煩渴，肺熱咳嗽，內(nèi)熱消渴等?，F(xiàn)代研究表明知母中主要的成分為皂苷類、雙苯吡酮類、生物堿類、氨基酸類、揮發(fā)油類等化合物[21]。有文獻報道知母中黃酮類成分和皂苷類成分對a-葡萄糖苷酶均有抑制作用，其中知母雙苯吡酮類的主要成分芒果苷對a-葡萄糖苷酶抑制作用較明顯[22]。閆麗[23]等前期研究發(fā)現(xiàn)知母鹽炙后降糖效果增強，且醇提物作用優(yōu)于水煎液，動物實驗給予STZ糖尿病大鼠不同體積分?jǐn)?shù)的鹽知母醇提物，結(jié)果表明與模型組相比，鹽知母醇提物組的甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、糖 化 血 紅 蛋 白（Hemoglobin A1c，HbA1C）、LDL、胰島素抵抗指數(shù)（Homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）顯著降低，高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）升高，表明鹽知母醇提物可以降低血糖，調(diào)節(jié)血脂。劉印[24]使用梯度濃度的知母多糖灌胃大鼠28天后，病理檢測發(fā)現(xiàn)知母多糖可以降低大鼠血清中白介素6（Interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosos factor-α，TNFα），說明知母多糖具有抗炎作用。此外肝組織MDA含量降低，肝組織過氧化氫酶（Catalase from micrococcus lysodeikticus，CAT）、SOD的活性升高，多項研究表明氧化應(yīng)激水平的升高在糖尿病的發(fā)展過程中有至關(guān)重要的作用，實驗說明知母多糖有抗氧化的作用。Western blot法檢測知母多糖可以減少肝組織Phospho-IRS1的表達，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（Recombinant glucose transporter 4，GLUT4）表達，提示知母多糖是通過調(diào)節(jié)胰島素靶組織中IRS1蛋白質(zhì)磷酸化水平，增加糖原合成和提高葡萄糖利用率而發(fā)揮降糖功效的。以上均說明知母從現(xiàn)代藥理學(xué)角度出發(fā)可以降低血糖。

5.3 金銀花

金銀花為忍冬科忍冬屬植物忍冬的干燥花蕾或帶初開的花，味甘，性寒，具有清熱解毒，疏散風(fēng)熱的功效。藥理學(xué)研究表明，金銀花作用豐富，包括抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌性、抗過敏等的作用。金銀花含有黃酮類、有機酸類、多糖類、揮發(fā)油類、三萜類等有效成分[25]。Han JM[26]給STZ糖尿病大鼠灌胃100 mg·kg-1的金銀花提取物，4周后，與模型組相比，金銀花組糖尿病大鼠的空腹血糖、HOMA-IR和體重降低，胰島素受體1（Insulin receptor substrate 1，IRS-1）的蛋白表達增加，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）蛋白表達水平降低，胰腺病理學(xué)檢查金銀花組的受損胰島結(jié)構(gòu)明顯改善，說明金銀花具有降血糖，減輕胰島素抵抗，修復(fù)β細(xì)胞損傷的作用，此外金銀花治療糖尿病的作用與PPAR-γ蛋白表達密切相關(guān)。Wang D Y[27]從金銀花中提取的多糖灌胃STZ大鼠42天后發(fā)現(xiàn)大鼠的食物和水?dāng)z入以及血糖和胰島素的水平急劇下降，而肝臟和骨骼肌糖原的含量肝丙酮酸激酶、己糖激酶的濃度明顯升高，TC、TG、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL-C）和極低密度脂蛋白（Very lowdensity lipoprotein cholesterol，VLDL-C）的水平顯著下降，而高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL-C）顯著升高。因此金銀花治療糖尿病具有多成分、多靶點、多途徑的特點。

5.4 黃芪

黃芪性味甘、微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有益氣固表、斂汗固脫和利尿消腫的功效。現(xiàn)代研究表明，黃芪含有黃酮類、皂苷類、多糖類、氨基酸類、生物堿類、有機酸類等多種化學(xué)物質(zhì)，具有增強免疫力、改善機體代謝、延緩衰老等作用[28]。苗培福[29]選取2018年5月-2019年2月收治的糖尿病患者208例，共使用到的中藥有155種，其中黃芪的使用次數(shù)為100，占比6.14%。鄧濤[30]使用黃芪多糖干預(yù)2型糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以增加骨骼肌中PKB/Akt磷酸化水平，具有良好的胰島素增敏作用。朱麗坤[31]的研究表明，黃芪注射液干預(yù)的治療組與模型組db/db小鼠相比，其小鼠白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比和單核百分比的水平下降，證實黃芪注射液有抑制炎性反應(yīng)的作用。以上均說明黃芪有降低血糖，抗炎的作用。

6 利用數(shù)據(jù)挖掘軟件探索中醫(yī)藥治療新冠肺炎的用藥規(guī)律

6.1 資料方法

6.1.1 數(shù)據(jù)來源

以新型冠狀病毒或新型冠狀病毒肺炎為關(guān)鍵詞，收集23個國家及省、市、自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會、中醫(yī)藥管理局官網(wǎng)發(fā)布的中醫(yī)診療方案，共收集到治療新冠肺炎的方劑120個。

6.1.2 數(shù)據(jù)整理

將共收到的治療新冠肺炎的中藥方劑全部錄入到Excel中，建立新冠肺炎中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫，參照2009年版《中華本草》[32]進行統(tǒng)一。

6.1.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS23.0對藥物使用頻次、頻率進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，以便獲取所用藥物的分別情況。

7 結(jié)果

共納入的120首治療新冠肺炎的方劑中，所使用的中藥共208種，總用藥頻數(shù)為2132次。其中，使用頻數(shù)最高的藥物為甘草69次，占使用頻率的3.02%。將單味藥使用頻數(shù)≥10次36味中藥歸為本次數(shù)據(jù)挖掘的高頻藥物，將得到的可治療新冠肺炎藥物使用頻次按高低排序，結(jié)果導(dǎo)出Excel文件，可見10以上的藥物有36味（表1）。

表1 藥物頻數(shù)、頻率分布（使用頻數(shù)≥10次）

8 總結(jié)

縱觀國家及各省、市、自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會、中醫(yī)藥管理局官網(wǎng)發(fā)布的中醫(yī)診療方案，通過對核心方藥進行統(tǒng)計，從 “內(nèi)熱傷陰耗氣” 的角度出發(fā)，分析出黃芩、知母、金銀花和黃芪是治療新冠肺炎的高頻藥物。并結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，黃芩、知母、金銀花和黃芪具有降血糖的功效，理論上說明這些藥物是可以進行糖尿病合并新冠肺炎的治療。

據(jù)臨床報道，糖尿病患者更容易感染新冠肺炎，而且一旦感染，預(yù)后更差。糖尿病加重新型冠狀病毒肺炎的可能機制有：①淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，血清中的炎癥標(biāo)注物C反應(yīng)蛋白、白介素6的水平明顯高于非糖尿病新冠肺炎患者，說明糖尿病患者更容易導(dǎo)致新冠肺炎并加重了炎癥反應(yīng)[33]。②肺功能障礙包括肺容量、肺彌漫性、控制通氣、支氣管運動張力和神經(jīng)腎上腺素能支氣管神經(jīng)支配是糖尿病合并新冠肺炎患者預(yù)后不良的原因之一[34]。③糖尿病患者體內(nèi)的血糖血脂偏高，為各個器官的代謝增添了負(fù)擔(dān)，同時高脂高糖的環(huán)境更有利于細(xì)菌的生長繁殖。④在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，糖尿病與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達減少有關(guān)，已知ACE2對致命的禽流感H5N1感染具有保護作用，因此，糖尿病患者ACE2的低表達可能是新冠肺炎嚴(yán)重肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病率增加的原因[35]。⑤血糖波動大會使病毒直接或間接損傷胰島β細(xì)胞，這種惡性循環(huán)使得病人易感染且病死率極高[36]。臨床上治療糖尿病的藥物種類多，藥動力學(xué)特點各異，主要功能為改善胰島素分泌功能和胰島素敏感性。抗病毒藥物洛匹那韋、利托那韋在成人臨床研究發(fā)現(xiàn)后會出現(xiàn)胰島素抵抗、高血糖等不良反應(yīng)，但多項研究表明氯奎可以降低患者的血糖，并且其在細(xì)胞生物學(xué)實驗中顯示具有預(yù)防嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒[37]。隨著病情進展，新冠患者會表現(xiàn)出肺臟之外的多臟器受損的表現(xiàn)，因此對患有新冠肺炎的糖尿病患者，用藥需更為謹(jǐn)慎。

根據(jù)文獻數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，黃芩、知母、金銀花、黃芪可能為治療糖尿病合并新冠的單味藥，此結(jié)果可為后續(xù)新藥研發(fā)提供一定參考。市場上推出的成藥如復(fù)方芩蘭口服液、金銀花口服液、血必凈注射液、金蒿解熱顆粒、熱毒寧等在臨床上已被證實對新冠肺炎的輕癥和對疫情下社區(qū)人群中藥預(yù)防干預(yù)都取得了良好的效果，說明清熱類中藥可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，避免炎癥反應(yīng)，降低疾病的感染率。目前單味藥及復(fù)方的實驗研究數(shù)據(jù)較少，配伍的交互作用及在治療糖尿病合并新冠肺炎方面的機制有待更深入研究。