耿洪嬌，謝雁鳴＊＊，楊云云

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院 北京 100872）

丹參川芎嗪注射液是以丹參及鹽酸川芎嗪為主要成分的活血化瘀類復(fù)方制劑，臨床主要用于缺血性中風(fēng)病、腦供血不足等缺血性心腦血管疾病。該藥所含的丹參素、鹽酸川芎嗪等有效成分在減輕血管炎癥反應(yīng)、修復(fù)血管及腦組織損傷、促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)等方面具有重要作用[1,2]。缺血性腦血管病以腦組織缺血性壞死為主要病理機(jī)制，臨床以頭暈、口眼歪斜、言語不利、肢體乏力、行動不利等癥狀為主要表現(xiàn)。在我國臨床實(shí)際中，中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用是我國臨床治療疾病的一大特色。臨床研究也表明，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西藥應(yīng)用在改善缺血性腦血管病臨床癥狀、緩解腦缺血等方面具有良好效果[3,4]。

真實(shí)世界研究（Real world study，RWS）指在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中，通過RWS將現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)世界證據(jù)的研究[5]。HIS（Hospital information system）數(shù)據(jù)庫中包含了診療活動中產(chǎn)生的各類信息數(shù)據(jù)，如患者基本信息、檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)、病程及手術(shù)記錄、病案首頁、醫(yī)囑、費(fèi)用及生物信息等[6]，為真實(shí)世界研究提供重要的臨床資料。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)中普遍存在著復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)，臨床藥物的應(yīng)用關(guān)系受患者病情等多種因素影響，藥物之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜。但無論是人際關(guān)系網(wǎng)絡(luò)還是生命科學(xué)網(wǎng)絡(luò)，都存在構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的基本單位，稱為變量、指標(biāo)或者節(jié)點(diǎn)。在由指標(biāo)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)中，社會網(wǎng)絡(luò)分析方法有助于識別節(jié)點(diǎn)角色，探索網(wǎng)絡(luò)中潛在的結(jié)構(gòu)關(guān)系和節(jié)點(diǎn)行為，有助于預(yù)測網(wǎng)絡(luò)中的個體或群體的變化，以提供決策支持。禁忌搜索（Tabu search）是社會網(wǎng)絡(luò)分析方法之一，可以對復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行結(jié)構(gòu)關(guān)系劃分，通過指標(biāo)節(jié)點(diǎn)的劃分，形成指標(biāo)群，進(jìn)一步測度指標(biāo)群間關(guān)系。Tabu搜索對指標(biāo)節(jié)點(diǎn)的劃分結(jié)果與直觀判斷的結(jié)果非常接近，說明該算法能夠真實(shí)反映指標(biāo)間客觀存在的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)關(guān)系[7]。因此，該算法應(yīng)用于真實(shí)世界研究可以為臨床聯(lián)合用藥方案研究提供新的研究策略。

由于目前對于真實(shí)世界中的中西藥聯(lián)合應(yīng)用的診療方案研究較少，本研究將通過運(yùn)用Tabu搜索算法對真實(shí)世界中缺血性腦血管病治療方面丹參川芎嗪注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)臨床中西藥聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)效方案，為中西藥的聯(lián)合應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所謝雁鳴首席研究員團(tuán)隊構(gòu)建的大型電子病歷多維數(shù)據(jù)倉庫。該倉庫將全國各地60家三級甲等醫(yī)院的數(shù)據(jù)整合成統(tǒng)一的數(shù)據(jù)倉庫，是目前我國最大的電子病歷多維數(shù)據(jù)倉庫。該數(shù)據(jù)庫主要圍繞患者住院主記錄、住院醫(yī)囑、疾病診斷以及檢驗(yàn)指標(biāo)和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)幾個主題進(jìn)行構(gòu)建，關(guān)鍵在于將數(shù)據(jù)的提取過程工程化，將提取數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化。采用面向多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的抽取、轉(zhuǎn)換和加載（Extract，Transform，Load，ETL）技術(shù)，將來自于各HIS的數(shù)據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化等，完成HIS數(shù)據(jù)的集中和海量數(shù)據(jù)倉庫的構(gòu)建[8]。

本研究抽取其中19家三甲醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫，提取條件：①使用丹參川芎嗪注射液②出院第一診斷為 “缺血性腦血管病” ，③臨床治療結(jié)局為好轉(zhuǎn)、治愈的患者，共4115例。并提取基本信息、檢驗(yàn)檢查記錄、診斷信息、醫(yī)囑信息的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

統(tǒng)計分析之前，對HIS數(shù)據(jù)庫提取的使用丹參川芎嗪注射液的缺血性腦血管病患者的信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，其中西醫(yī)診斷名稱參照《內(nèi)科學(xué)》（第8版）及《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》（ICD-10）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；中醫(yī)證候及中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)》予以規(guī)范化；西藥參照解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）藥物編碼進(jìn)行標(biāo)化，中成藥參照《國家醫(yī)保藥品目錄》進(jìn)行規(guī)范化。

1.3 分析方法

本研究運(yùn)用Tabu搜索算法，該算法作為一種亞啟發(fā)式（Meta-heuristic）隨機(jī)搜索算法。該算法可通過識別網(wǎng)絡(luò)內(nèi)所有節(jié)點(diǎn)集合，并將截面組內(nèi)方差和最小的節(jié)點(diǎn)子集歸為一組[7]。

Tabu搜索算法實(shí)現(xiàn)了以下數(shù)據(jù)處理過程[7]：①把整體網(wǎng)絡(luò)分為子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)），同時計算出整體網(wǎng)絡(luò)的密度矩陣；②計算各子網(wǎng)絡(luò)的密度矩陣，其中的元素代表相應(yīng)節(jié)點(diǎn)的密度值；③將各子網(wǎng)絡(luò)與整體網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行密度值對比，定義大于整體網(wǎng)絡(luò)密度值的元素為1，小于整體網(wǎng)絡(luò)密度取值的元素為0，運(yùn)用密度取值劃分將密度矩陣轉(zhuǎn)換為了子網(wǎng)絡(luò)間的二值關(guān)系矩陣。（其中1代表各子網(wǎng)絡(luò)間存在關(guān)系，反之0表示不存在關(guān)系）。④運(yùn)用社群圖或矩陣法展示不同子網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系。

該方法具有可以人為設(shè)置分類數(shù)，避免因分類數(shù)劃分過度或不足，造成節(jié)點(diǎn)分配嚴(yán)重失衡、子集劃分不足等問題的優(yōu)勢[8]。

2 結(jié)果

本研究提取中西藥共1362種，納入其中用藥頻次大于160的藥物共125種，以下為所納入藥物頻次表（表1）。

表1 核心聯(lián)用中西藥用藥頻次表（用藥頻次大于160）

續(xù)表

續(xù)表

根據(jù)子網(wǎng)絡(luò)的劃分原則，以上125種核心聯(lián)用的中西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)可劃分為30個子網(wǎng)絡(luò)，稱為中西藥子群（表2）。

表2 中西藥用藥子群結(jié)構(gòu)表

根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)與子網(wǎng)絡(luò)密度矩陣，可以得出上述30種子網(wǎng)絡(luò)間關(guān)系緊密，其中，編號為2、3、6、12、13、17、24、27子結(jié)構(gòu)，其與其他子結(jié)構(gòu)的聯(lián)系較多。說明編號為2、3、6、12、13、17、24、27子結(jié)構(gòu)所含的藥物仍然與其他子結(jié)構(gòu)中的藥物存在聯(lián)系（圖1）。

圖1 中西藥子群結(jié)構(gòu)關(guān)系圖

3 討論

缺血性腦血管病指由于腦組織供血障礙所發(fā)生的變性、壞死或功能喪失，包括短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性中風(fēng)等[9]，由于具體疾病類型的發(fā)病特點(diǎn)及病情輕重不同，臨床治療措施也存在差異。通過核心聯(lián)用中西藥的藥物子結(jié)構(gòu)分析，可見我國臨床實(shí)際中，缺血性腦血管病的臨床治療具有中西藥物聯(lián)合應(yīng)用的特點(diǎn)。因此，針對臨床治愈好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用中西藥的30個子群結(jié)構(gòu)，提取其中與缺血性腦血管病的針對性治療相關(guān)的9、10、12、15、17、18、20、24、27、29子結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。由于每個子結(jié)構(gòu)中包含的具體藥物的藥理作用不盡相同，結(jié)合缺血性腦血管病的疾病類型及病情特征，我們通過人工選擇、指南對比等，將以上各藥物子結(jié)構(gòu)中包含的藥物，根據(jù)缺血性腦血管病不同類型及病理階段，篩選組合出丹參川芎嗪注射液治療短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性中風(fēng)病及合并部分并發(fā)癥的如下幾類臨床常見聯(lián)合用藥組合模式：

3.1 改善腦循環(huán)治療方案

缺血性腦血管病由于病因、疾病表現(xiàn)不同等，目前仍缺乏完整的防治措施。其中，缺血性中風(fēng)病的溶栓及血管內(nèi)治療由于時間窗及個體差異的限制，導(dǎo)致臨床應(yīng)用僅低于20%的患者獲益。對于不能溶栓者，腦循環(huán)治療是促進(jìn)病情恢復(fù)的重要手段，應(yīng)在早期應(yīng)用[10,11]。而短暫性腦缺血發(fā)作是由于腦、視網(wǎng)膜、脊髓局部性缺血所致，通常不伴急性梗死，患者常以頭痛、眩暈等為主要臨床表現(xiàn)，改善腦循環(huán)也是其主要的治療原則[9,12]。

3.1.1 抗血小板治療

抗血小板治療是缺血性腦血管病（包括缺血性中風(fēng)病、短暫性腦缺血發(fā)作等）急性期早期治療及二級預(yù)防的重要措施。根據(jù)核心聯(lián)用中西藥的子群結(jié)構(gòu)12、27，提取抗血小板治療藥物，形成以乙酰水楊酸（阿司匹林）+硫酸氫氯吡格雷為組成的治療方案。該方案中乙酰水楊酸（阿司匹林）與硫酸氫氯吡格雷兩種藥物可單用，也可聯(lián)合應(yīng)用，是短暫性腦缺血發(fā)作的初始治療方案；對于缺血性中風(fēng)病患者在考慮禁忌癥的前提下，也應(yīng)盡早使用乙酰水楊酸（阿司匹林）或硫酸氫氯吡格雷或兩者聯(lián)合應(yīng)用，以進(jìn)行早期治療及預(yù)防復(fù)發(fā)[13]。因此，該方案適于缺血性腦血管?。ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、缺血性中風(fēng)病等）急性期早期及二級預(yù)防的長期應(yīng)用。

3.1.2 其他改善腦循環(huán)治療

根據(jù)核心聯(lián)用中西藥的9、10、17、24四個子群結(jié)構(gòu)，提取臨床常用的其他改善腦循環(huán)的藥物，形成改善腦循環(huán)治療的臨床用藥組合方案：丹參川芎嗪注射液+長春西汀/馬來酸桂哌齊特/前列地爾/鹽酸倍他司汀。該方案中長春西汀為目前被廣泛應(yīng)用的腦血管病藥物之一，該藥在建立側(cè)支循環(huán)、增加腦血流量、減輕梗死部位炎癥反應(yīng)、抗氧化及神經(jīng)修復(fù)等方面均具有較好作用[11]。相關(guān)臨床研究提示，長春西汀聯(lián)合丹參川芎嗪注射液在急性缺血性中風(fēng)病的治療中可促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)，增強(qiáng)治療效果[14]；并能有效改善椎、基底動脈的血液流動性，縮短住院時間[15]。因此，丹參川芎嗪注射液+長春西汀聯(lián)合應(yīng)用適于缺血性中風(fēng)病、短暫性腦缺血發(fā)作等缺血性腦血管病的改善循環(huán)治療。馬來酸桂哌齊特作為哌嗪類藥物，具有擴(kuò)張血管、改善循環(huán)等作用，不僅在短暫性腦缺血發(fā)作，缺血性中風(fēng)病等缺血性腦血管的治療中應(yīng)用廣泛，對改善冠脈供血及外周循環(huán)方面也有良好效果，臨床也常用于冠心病、周圍血管病變等[16]。因此，缺血性腦血管病合并冠心病或周圍血管疾病者，可選擇丹參川芎嗪注射液+馬來酸桂哌齊特聯(lián)合應(yīng)用。前列地爾以前列腺素E1為主要成分，能有效擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，在改善腦血管供血不足及微循環(huán)障礙等方面具有重要作用，適于腦供血不足伴有周圍血管疾病的患者[17]。鹽酸倍他司汀作為血管擴(kuò)張藥，對于椎、基底動脈的擴(kuò)張作用較為顯著，因此臨床更適于椎-基底動脈供血不足所致的頭暈、頭痛患者[18]。

3.2 神經(jīng)修復(fù)治療方案

在缺血性中風(fēng)病的病理發(fā)展過程中，梗死組織的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生了缺血、水腫、壞死、吸收動態(tài)病理演變過程[19]。神經(jīng)細(xì)胞的壞死可造成患者不同程度的智力、記憶力及肢體活動等方面的功能障礙，因此，神經(jīng)保護(hù)藥物的應(yīng)用是缺血性中風(fēng)病修復(fù)神經(jīng)缺損的治療思路之一。根據(jù)核心聯(lián)用中西藥的15、18、20子群結(jié)構(gòu)，提取臨床常用的神經(jīng)修復(fù)藥物，形成可供選擇的神經(jīng)修復(fù)用藥治療方案：腦蛋白水解物+單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂+依達(dá)拉奉注射液。該方案中腦蛋白水解物為肽能神經(jīng)營養(yǎng)藥物，具有抗缺氧作用，可改善腦細(xì)胞缺氧癥狀，對于中輕度中風(fēng)后伴認(rèn)知障礙的可選擇應(yīng)用[20]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂作為外源性神經(jīng)節(jié)苷脂的主要成分，對中樞及周圍神經(jīng)均有一定保護(hù)和營養(yǎng)作用。一項(xiàng)關(guān)于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性缺血性中風(fēng)病的Meta分析提示，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可能對缺血性中風(fēng)后的神經(jīng)功能修復(fù)及生活能力的提升具有一定作用[21]。依達(dá)拉奉注射液作為一種腦保護(hù)劑，常用于治療缺血性中風(fēng)病引起的神經(jīng)病變，臨床研究提示，對于恢復(fù)患者神經(jīng)損傷及改善生活能力方面具有一定作用[22]。因此，該方案適于缺血性中風(fēng)病造成肢體活動障礙、認(rèn)知障礙等神經(jīng)損傷的患者。

3.3 并發(fā)腦水腫及意識障礙治療方案

腦水腫及意識障礙是腦血缺后嚴(yán)重的并發(fā)癥。其中，腦水腫由缺血缺氧所致的離子穩(wěn)態(tài)失衡及血腦屏障功能破壞等原因?qū)е拢X水腫可造成顱內(nèi)壓增高、腦組織位移，甚者誘發(fā)腦疝導(dǎo)致死亡[23]；而意識障礙的發(fā)生也可造成患者死亡率的增加[24]。因此，臨床醫(yī)生需選擇合理有效的方案改善患者的意識水平。針對腦水腫的治療，除去顱骨瓣減壓外，脫水降顱壓是目前臨床應(yīng)用最多的保守治療方法，同時脫水降顱壓治療也是改善患者意識狀態(tài)的重要方面。通過藥物子群結(jié)構(gòu)4、10、17、29總結(jié)出用于脫水降顱壓、促醒治療的核心藥物，形成了以甘露醇注射液/呋塞米/甘油果糖氯化鈉注射液+醒腦靜注射液+胞磷膽堿為核心藥物組成的治療方案。該方案中甘露醇注射液/呋塞米/甘油果糖氯化鈉注射液均為脫水藥物，臨床可針對不同患者病情選擇性聯(lián)合應(yīng)用或交替應(yīng)用[13]。此外，醒腦靜注射液、胞磷膽堿均具有一定的促醒作用，醒腦靜注射液組方源于古代開竅名方安宮牛黃丸，具有清熱涼血、開竅醒神的功效，適于熱邪閉竅所致的陽閉證。因此，該方案適于缺血性腦血管病并發(fā)腦水腫伴意識障礙，中醫(yī)辨證為熱閉者。

此外，缺血性中風(fēng)病導(dǎo)致的意識障礙在中醫(yī)的病機(jī)屬中風(fēng)中臟腑的閉脫之證，臨床的促醒治療除西藥外，可根據(jù)中醫(yī)證候特點(diǎn)酌情選用中藥：如，若屬痰濕蒙神之陰閉者可改予蘇合香丸鼻飼，以芳香開竅醒神[10]；脫證者可選擇性使用參附注射液、生脈注射液、參麥注射液等回陽救逆，醒神固脫。

4 研究亮點(diǎn)與不足

本研究基于的大型電子病歷多維數(shù)據(jù)倉庫是目前全國最大的電子病歷數(shù)據(jù)倉庫，采用了先進(jìn)的ETL技術(shù)進(jìn)行多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成，為真實(shí)世界研究提供了數(shù)據(jù)來源。此外，本研究創(chuàng)新性運(yùn)用社會網(wǎng)絡(luò)分析法中的禁忌搜索算法，通過分析藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)間的節(jié)點(diǎn)關(guān)系實(shí)現(xiàn)臨床優(yōu)效用藥方案分析，為中西藥聯(lián)合應(yīng)用方案的真實(shí)世界研究提供新的研究思路。同時，由于本研究為真實(shí)世界研究，存在混雜因素及數(shù)據(jù)缺失等問題，因此，歸納出的用藥方案僅供參考，具體應(yīng)用仍需以患者具體病情為依據(jù)，結(jié)合臨床風(fēng)險與獲益，尤其注意藥物的配伍禁忌。在本研究基礎(chǔ)上，可針對子群模塊進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性安全性、有效性評價。