孫春全，黎元元，謝雁鳴＊＊，李向杰

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院 北京 100872）

銀杏葉滴丸的主要成分為銀杏葉提取物，其具有活血化瘀的作用，臨床主要應(yīng)用于冠心病、腦梗死的治療，并被納入2015年版《中華人民共和國(guó)藥典（一部）》[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，銀杏葉滴丸可以緩解冠心病患者心絞痛癥狀，降低其血脂、炎性指標(biāo)CRP（C-reactive protein）的水平，改善冠狀動(dòng)脈的供血情況；相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[3]，銀杏葉提取物能夠減少動(dòng)物腦梗死后的行為學(xué)改變，改善神經(jīng)元障礙，有效控制腦組織細(xì)胞的凋亡，從而起到腦保護(hù)的作用。

HIS數(shù)據(jù)庫（Hospital Information System）中包含了患者完整的診療記錄，信息量大、范圍廣，涵蓋了患者的基本信息、診斷信息、實(shí)驗(yàn)室檢查信息、醫(yī)囑信息等，是真實(shí)世界研究的重要數(shù)據(jù)來源之一，可開展多種科學(xué)研究。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉滴丸的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均有相關(guān)報(bào)道，而真實(shí)世界研究相對(duì)匱乏。本研究為了研究真實(shí)世界中銀杏葉滴丸臨床合并用藥方案，從而為冠心病、腦梗死的診療提供參考，特對(duì)銀杏葉滴丸的醫(yī)囑信息進(jìn)行真實(shí)世界研究。但由于HIS數(shù)據(jù)庫中的用藥信息存在數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)重復(fù)等多種干擾因素，本研究將性能更加穩(wěn)定、可信度更高的Louvain算法應(yīng)用到銀杏葉滴丸的真實(shí)世界研究中，以探索真實(shí)世界中銀杏葉滴丸治療冠心病、腦梗死的合并用藥方案，為臨床醫(yī)生提供真實(shí)世界中冠心病、腦梗死的合并用藥規(guī)律，從而為臨床診療提供一定的參考，具有重要的研究意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所借助多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的ETL（Extract，Transform，Load）技術(shù)，集合全國(guó)60余家三級(jí)甲等中醫(yī)、西醫(yī)醫(yī)院的醫(yī)院HIS系統(tǒng)并對(duì)其進(jìn)行離散標(biāo)準(zhǔn)化，構(gòu)建成大型數(shù)據(jù)倉庫[4]。本研究從此數(shù)據(jù)倉庫中根據(jù)國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編 碼（International Classification of Diseases Tenth Revision，ICD-10）調(diào)取了16家醫(yī)院中第一診斷為冠心病、腦梗死，且均應(yīng)用了銀杏葉滴丸的患者合并用藥數(shù)據(jù)，共計(jì)2244例患者，其中冠心病人群1018例，腦梗死人群1226例。進(jìn)一步剔除治療結(jié)局為無效、死亡、缺失的病例，僅保留治療結(jié)局為治愈、好轉(zhuǎn)的病例，最終冠心病患者共納入565例，腦梗死患者共納入656例。

1.2 數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化

由于本研究的數(shù)據(jù)來自不同醫(yī)院的HIS系統(tǒng)，藥品的名稱存在差異性，在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析之前要對(duì)藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化，從而形成完整有效的分析數(shù)據(jù)。西藥的名稱根據(jù)藥品ATC編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化[5]，中藥的名稱根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典（一部）》[1]2015版和《基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）中藥目錄》[6]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 分析方法

本研究主要采用Louvain算法對(duì)本研究中銀杏葉滴丸治療冠心病、腦梗死的合并用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。Louvain算法[7]為基于多層次優(yōu)化Modularity的算法。Modularity函數(shù)最初被用于衡量社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法結(jié)果的質(zhì)量，能展示發(fā)現(xiàn)的社區(qū)的緊密程度。Louvain算法包括兩個(gè)步驟，步驟一，網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)均為相互孤立的，通過Louvain算法不斷地遍歷網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)點(diǎn)，嘗試將單個(gè)結(jié)點(diǎn)加入能夠使modularity提升最大的社區(qū)中，直到所有結(jié)點(diǎn)都不再變化；步驟二，將步驟一中所形成的多個(gè)小的社區(qū)歸并為一個(gè)超結(jié)點(diǎn)來重新構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)，這時(shí)邊的權(quán)重為兩個(gè)結(jié)點(diǎn)內(nèi)所有原始結(jié)點(diǎn)的邊權(quán)重之和。迭代這兩個(gè)步驟直至算法穩(wěn)定。

Louvain算法的優(yōu)點(diǎn)是快速、準(zhǔn)確，被[7]認(rèn)為是性能最好的社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法之一。引用此算法可以對(duì)本研究中的冠心病、腦梗死的合并用藥情況進(jìn)行更加穩(wěn)定、更加準(zhǔn)確以及信度更高的分析，從而進(jìn)一步協(xié)助研究人員歸納出其核心的合并用藥方案，指導(dǎo)臨床的合并用藥。

2 結(jié)果

2.1 銀杏葉滴丸治療冠心病合并用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.1.1 合并中西藥納入情況

本研究565例冠心病治愈好轉(zhuǎn)人群均應(yīng)用了銀杏葉滴丸，除銀杏葉滴丸外共包含631種合并用藥，進(jìn)一步選取用藥頻次大于10的合并用藥，共納入中西藥100種，并按照用藥頻次對(duì)藥物進(jìn)行編號(hào)為1-100。其中西藥排名前5位的依次為阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、氨氯地平、單硝酸異山梨酯，其藥物類別分別屬于抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類等；中藥排名前5位的依次為注射用燈盞花素、注射用丹參多酚酸鹽、疏血通注射液、麝香保心丸、參麥注射液，其用藥類別屬于活血化瘀劑、益氣活血?jiǎng)ū?）。

表1 銀杏葉滴丸治療冠心病合并應(yīng)用中西藥的頻次表

2.1.2 構(gòu)建冠心病核心合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

應(yīng)用Louvain算法構(gòu)建冠心病核心合并用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，并按照合并用藥權(quán)重的大小排序生成核心合并用藥列表（權(quán)重越大代表藥物越常合并應(yīng)用），其中權(quán)重大于70的常用合并用藥組合有阿司匹林+單硝酸異山梨酯/阿托伐他汀/氨氯地平/曲美他嗪、氯吡格雷+注射用丹參多酚酸鹽/匹伐他汀/氨氯地平/阿托伐他汀、阿托伐他汀+氨氯地平（圖1、表2）。

表2 銀杏葉滴丸治療冠心病合并用藥權(quán)重表

圖1 銀杏葉滴丸治療冠心病合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.2 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.2.1 中西藥納入情況

本研究中656例治愈好轉(zhuǎn)人群均應(yīng)用了銀杏葉滴丸，除銀杏葉滴丸外共包含616種合并用藥，進(jìn)一步選取用藥頻次大于10的合并用藥，共納入中西藥93種，并按照用藥頻次排序編號(hào)1-93，其中西藥排名前10位的依次為阿司匹林、阿托伐他汀、氨氯地平、氯吡格雷、硝苯地平、奧拉西坦、阿卡波糖、美托洛爾、單硝酸異山梨酯、甲鈷胺，其藥物類別屬于抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、腦神經(jīng)保護(hù)藥、糖尿病用藥、β受體阻滯劑、硝酸酯類、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥；中藥排名5位的依次為注射用燈盞花素、疏血通注射液、注射用丹參多酚酸鹽、腦心通膠囊、丹紅注射液，其用藥類別屬于活血化瘀劑、益氣活血?jiǎng)ū?）。

表3 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并應(yīng)用中西藥頻次表

2.2.2 構(gòu)建腦梗死合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

應(yīng)用Louvain算法構(gòu)建核心合并用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，并按照合并用藥權(quán)重的大小排序生成核心合并用藥列表（權(quán)重越大代表藥物越常合并應(yīng)用）。從分析結(jié)果看，權(quán)重大于65的合并用藥組合主要為阿司匹林+氨氯地平/阿托伐他汀/疏血通注射液/硝苯地平、阿托伐他汀+氯吡格雷/氨氯地平、注射用燈盞花素+奧拉西坦/阿司匹林（圖2、表4）。

表4 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并用藥權(quán)重表

圖2 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1 活血化瘀法治療冠心病與腦梗死的理論依據(jù)

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)的 “胸痹” 范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，心之氣血陰陽的虧虛為本，血瘀、氣滯、寒凝、痰濁為發(fā)病之標(biāo)，《金匱要略》將其描述為 “陽微陰弦” 。冠心病的實(shí)性證素中血瘀為最多，其次為痰濁[8]，在治療上多數(shù)醫(yī)家重視活血化瘀以瀉其實(shí)，補(bǔ)益心氣以補(bǔ)其虛[9]，從而達(dá)到標(biāo)本兼顧的目的。因此，益氣活血法為冠心病的首要治療原則。益氣活血類的中藥方劑除了可以改善冠心病患者胸悶、胸痛等癥狀，還可升高血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平以促進(jìn)血管的新生，并可改善心輸出量及左室射血分?jǐn)?shù)，從而進(jìn)一步改善心功能[10]。腦梗死約占全部腦卒中的70%，屬于中醫(yī)學(xué) “中風(fēng)” 的范疇，其發(fā)病與風(fēng)、火、痰、氣、瘀、虛有密切的聯(lián)系[11]，此病屬本虛標(biāo)實(shí)之證。有研究顯示，在所有的缺血性中風(fēng)病中醫(yī)證候中，排在首位的為氣虛血瘀證[12]，氣虛與血瘀為腦梗死的主要證候要素。其中活血化瘀類中藥方劑對(duì)腦梗死具有降低相關(guān)炎性因子水平、緩解腦神經(jīng)細(xì)胞的死亡、改善神經(jīng)功能以及保護(hù)腦組織的作用[13]，對(duì)腦梗死的治療能起到積極作用。有研究認(rèn)為，對(duì)于缺血性心腦血管疾病，無論是痰濁、血瘀、氣滯，最終均導(dǎo)致瘀血[14]。由此可見活血化瘀治法對(duì)冠心病、腦梗死的臨床治療具有重要意義。

3.2 銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的作用特點(diǎn)

本研究中所有的冠心病與腦梗死患者均應(yīng)用了銀杏葉滴丸，銀杏葉滴丸的主要成分為銀杏葉提取物，具有活血化瘀的作用，冠心病、腦梗死為其主要的適應(yīng)癥。在冠心病方面，從上文中可以看出活血化瘀法應(yīng)為冠心病的主要治則，這與國(guó)醫(yī)大師陳可冀院士首提的冠心病的病機(jī)為 “心血瘀阻，血脈不通” 相一致，且陳院士確立了活血化瘀法為治療冠心病的主要方法[15]，這也為銀杏葉滴丸活血化瘀治療冠心病奠定了基礎(chǔ)，也是其主要的作用特點(diǎn)。有臨床研究顯示，銀杏葉滴丸可降低冠心病心絞痛的發(fā)作次數(shù)，改善其臨床癥狀，并且能夠抑制炎癥反應(yīng)及血小板聚集，改善血液的高凝狀態(tài)，從而起到預(yù)防血栓的作用[16,17]；除此之外，其還可以明顯減少硝酸甘油的用量、調(diào)節(jié)血脂水平以及改善患者的中醫(yī)證候積分情況[18]；在藥理作用方面，銀杏葉滴丸的有效成分銀杏葉提取物具有抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、保護(hù)神經(jīng)等作用[19]。在腦梗死的臨床診療方面，2017年的中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南中指出，結(jié)合腦梗死的病理學(xué)改變，中西醫(yī)結(jié)合理論提示了血瘀證的存在，且活血化瘀法已被廣泛的應(yīng)用于腦梗死的臨床治療，無論是急性期還是恢復(fù)期均已活血通絡(luò)為主[20]。銀杏葉滴丸能有效改善腦梗死患者的臨床癥狀，且能顯著降低與腦梗死相關(guān)的外周血絲裂原活化蛋白激酶P38、磷酸化絲裂原活化蛋白激酶P38水平[21]；賈立明[22]等應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合銀杏葉滴丸治療急性腦梗死同樣取得較好的臨床療效。在藥理學(xué)方面，銀杏葉提取物除了抗血小板、抗炎、預(yù)防血栓形成等作用，還具有改善和促進(jìn)腦部血液循環(huán)及腦細(xì)胞代謝的作用[23]，從而對(duì)腦梗死具有較好的臨床療效。

3.3 銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的合并用藥規(guī)律

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看，冠心病與腦梗死均屬于缺血性心腦血管疾病，而動(dòng)脈粥樣硬化（Arterial sclerosis，AS）為兩者共同的病理基礎(chǔ)。AS發(fā)于不同的部位則臨床癥狀也不盡相同，高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖[24]等均為AS危險(xiǎn)因素，在以上危險(xiǎn)因素的影響下，日久形成動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而均可引發(fā)冠心病或腦梗死，從而表現(xiàn)不同程度的臨床癥狀。因此，銀杏葉滴丸還需要聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)的中西藥物針對(duì)冠心病、腦梗死的臨床癥狀和危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防和治療，從而降低不良心腦血管事件的發(fā)生，

3.3.1 銀杏葉滴丸治療冠心病的合并用藥規(guī)律

從銀杏葉滴丸的合并用藥頻次排名看，頻次較高的藥物的種類主要有抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑等；中藥類別以活血化瘀、益氣活血類的中藥為主。在預(yù)防心肌梗死改善預(yù)后方面，本研究中在應(yīng)用銀杏葉滴丸的基礎(chǔ)上常合并的用藥組合有：①阿司匹林+阿托伐他汀/美托洛爾，②氯吡格雷+注射用丹參多酚酸鹽/匹伐他汀/阿托伐他汀。其中，阿司匹林、氯吡格雷為抗血小板聚集藥，阿司匹林能夠抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶，防止血栓烷A2的生成，發(fā)揮抗血小板的作用，對(duì)冠心病起到緩解癥狀、預(yù)防心肌梗死等不良事件的作用[25]，氯吡格雷為P2Y12受體拮抗劑，通過肝臟活化后能有效抑制ADP介導(dǎo)的血小板的激活和聚集，而且還可以作為阿司匹林不耐受的替代治療[26]。在血脂方面，已有大量證據(jù)表明冠心病缺血風(fēng)險(xiǎn)的下降和LDL-C的降幅有關(guān)[27]，阿托伐他汀、匹伐他汀作為調(diào)血脂藥，可以起到降低血脂水平、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能以及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。美托洛爾為β受體阻滯劑，適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用，尤其是對(duì)于心肌梗死患者能降低30%的死亡及再發(fā)梗死的風(fēng)險(xiǎn)[28]。中藥注射用丹參多酚酸鹽為活血化瘀劑，在冠心病的的治療中能有效抑制血小板聚集，并能改善血液的高凝狀態(tài)。以上藥物應(yīng)根據(jù)患者的病情合理聯(lián)合應(yīng)用，從而起到預(yù)防心肌梗死及改善預(yù)后的作用，本研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果與指南中推薦的藥物類別也基本一致。

在改善心肌缺血、減輕臨床癥狀方面常用的用藥組合為：①阿司匹林+單硝酸異山梨酯/氨氯地平/曲美他嗪/美托洛爾，②氯吡格雷+注射用丹參多酚酸鹽/氨氯地平，③阿托伐他汀+氨氯地平。本研究中除了聯(lián)合應(yīng)用抗血小板、調(diào)血脂、β受體阻滯劑、中藥活血化瘀的藥物外，還應(yīng)用了硝酸酯類、鈣離子通道阻滯劑（Calcium channel blocker，CCB）等。其中單硝酸異山梨酯為內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑，能夠降低心肌的耗氧量，改善心肌灌注，從而減輕心絞痛的癥狀[29]。CCB類藥物氨氯地平能改善冠狀動(dòng)脈的供血及心肌的耗氧量，減輕心絞痛癥狀。曲美他嗪能夠改善心肌缺血的耐受性及左心功能，可作為冠心病的二線聯(lián)合用藥[27]。此外，β受體阻滯劑不僅能夠能夠改善冠心病患者的預(yù)后，還能夠改善心絞痛癥狀，具有雙重作用，應(yīng)根據(jù)患者的病情合理聯(lián)合應(yīng)用。中藥類活血化瘀劑可貫穿冠心病的整個(gè)治療過程，進(jìn)一步改善冠心病的瘀血狀態(tài)，提高整體臨床療效。

3.3.2 銀杏葉滴丸治療腦梗死的合并用藥規(guī)律

從銀杏葉滴丸合并用藥的頻次來看，本研究中用藥頻次較高的藥物類別主要包括抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯藥、神經(jīng)保護(hù)類藥物、糖尿病用藥、β受體阻滯劑，中成藥以活血化瘀類、益氣活血類的藥物為主。從本研究的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)果中可以看出，銀杏葉滴丸治療腦梗死的合并用藥以對(duì)腦梗死進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的藥物為主，而對(duì)于急性腦梗死的合并用藥相對(duì)較少，從一定程度上可以看出，銀杏葉滴丸以改善腦梗死的預(yù)后為主，由于銀杏葉滴丸治療腦梗死的文獻(xiàn)較少且研究質(zhì)量偏低，有待今后進(jìn)行高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究。本研究中銀杏葉滴丸的合并用藥組合主要包括：①阿司匹林+氨氯地平/阿托伐他汀/疏血通注射液/硝苯地平，②阿托伐他汀+氯吡格雷/氨氯地平，③注射用燈盞花素+阿司匹林/奧拉西坦。首先，抗血小板治療能夠顯著降低既往有腦梗死病史患者的嚴(yán)重不良血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，在我國(guó)常用的抗血小板藥主要有阿司匹林、氯吡格雷[30]，這與本研究中所用的抗血小板藥物種類一致。在調(diào)節(jié)血脂方面，對(duì)非心源性的腦梗死強(qiáng)化降低膽固醇水平5年（阿托伐他汀），可使腦梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%[31]，本研究中的調(diào)節(jié)血脂的藥物以阿托伐他汀為主。在控制高血壓方面，有研究顯示，在近期發(fā)生腦梗死的患者中，約70%的患者被診斷為高血壓[30]，并且降壓治療可明顯降低腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是收縮壓降低的越多，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低[32]，本研究中合并應(yīng)用較多的降壓藥物主要有氨氯地平、硝苯地平，可結(jié)合患者的病情選擇使用。對(duì)于血糖的控制，雖然合并用藥組合中降糖藥阿卡波糖的合并應(yīng)用的權(quán)重稍低，如病人有糖代謝異常或糖尿病史可進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。在聯(lián)合應(yīng)用中藥方面，最常用的中藥為注射用燈盞花素和疏血通注射液，兩者均為活血化瘀劑，其中疏血通注射液的主要成分為水蛭素和蚓激酶，其具有抗凝、抗炎、改善循環(huán)以及腦保護(hù)等多重作用，而且活血化瘀類的中藥在腦梗死的急性期或恢復(fù)期均可聯(lián)合應(yīng)用[20]。

4 小結(jié)

本研究中銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的合并用藥方案組合經(jīng)與相關(guān)的臨床診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中的聯(lián)合用藥方案進(jìn)行對(duì)比，基本均在指南或共識(shí)中有所推薦。但由于本研究的數(shù)據(jù)來源于真實(shí)世界HIS數(shù)據(jù)庫，不同地區(qū)的醫(yī)院及醫(yī)生的用藥習(xí)慣可能存在不同程度的差異，而且真實(shí)世界數(shù)據(jù)有量大、繁雜的特點(diǎn)，在數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化過程中難免會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)等現(xiàn)象，可能會(huì)使得研究結(jié)果出現(xiàn)一定的偏倚。本研究中的用藥組合可供臨床醫(yī)生參考，但不可拘泥，還應(yīng)結(jié)合患者的具體情況進(jìn)行合理聯(lián)合用藥治療。