劉志棟，趙 博，張曉燕，鄭 蓉，周時高

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032）

代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）是一組聚集發(fā)病、嚴(yán)重影響機體健康的臨床癥候群，以中心性肥胖、高血糖（糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損）、血脂異常[高TG血癥和（或）低HDL-C血癥]以及高血壓等為主要臨床特征，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素組合[1，2]。代謝綜合征患者罹患動脈硬化性心腦血管疾病、非酒精性脂肪肝甚至腫瘤的風(fēng)險均顯著增加[3]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國MS的患病率已達21.90%[4]，且MS患病率呈逐年上升趨勢，已成為人類面臨的一個嚴(yán)重的公共健康問題，是誘發(fā)心腦血管事件、致死、致殘的高危因素[5]。西醫(yī)治療MS主要采用對癥療法，如降糖、降脂、降壓等，尚無有效的多靶點治療藥物，而中醫(yī)藥正以其整體論治和辨證論治的優(yōu)勢在慢性病防控尤其是在MS的防治中發(fā)揮越來越重要的作用。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的文獻資料，對MS并無明確記載，根據(jù)疾病臨床表現(xiàn)，可將其歸為 “脾癉” “消渴” “肥滿” “眩暈” 等范疇。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病始發(fā)于脾胃，而飲食失節(jié)、因食致虛、痰濕內(nèi)蘊為其病機關(guān)鍵[6]。

近年來，中醫(yī)藥治療MS的研究與報道越來越多，但由于中醫(yī)辨證論治的特點以及臨床醫(yī)者的用藥經(jīng)驗，導(dǎo)致臨床藥物的選擇存在多樣性。為了能從散在、龐雜的文獻資料中探索總結(jié)中醫(yī)藥治療MS的用藥規(guī)律，本文將采用數(shù)據(jù)挖掘的方法。數(shù)據(jù)挖掘指的是在數(shù)據(jù)庫中挖掘或提取發(fā)現(xiàn)有效的、新穎的、潛在有用的，并最終可以被讀懂的模式的過程。近年來數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，對中醫(yī)藥的傳承、借鑒和發(fā)展起到重要作用[7]。為進一步研究機制，本文還將通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析中藥作用的靶點與疾病之間的關(guān)系，研究藥物治療MS的潛在作用機制[8]。本研究收集整理了中醫(yī)藥治療MS的臨床文獻，并利用數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)手段對其用藥規(guī)律和可能的作用機制進行研究分析，以期為MS的中醫(yī)臨床辨治和中藥研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

對中文數(shù)據(jù)庫，以（ “代謝綜合征” OR “胰島素抵抗綜合征” ）AND（ “中醫(yī)” OR “中醫(yī)藥” OR “中西醫(yī)” ）AND（ “驗案” OR “醫(yī)案” OR “經(jīng)驗” OR “臨床觀察” OR “臨床研究” OR “臨床療效” ）為主題詞，分別檢索中國知網(wǎng)（Chinese National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）建庫以來至2020年8月中醫(yī)藥治療代謝綜合征的文獻，其中CNKI 580篇、Wanfang 1550篇、VIP 348篇、CBM 286篇。對英文數(shù)據(jù)庫，以 “metabolic syndrome” 為主題AND “traditional Chinese medicine” 為主題，分別檢索Pubmed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，時間維度設(shè)置為建庫以來至2020年8月，其中Pubmed 23篇，Web of Science 269篇。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的名老中醫(yī)驗案、病案分析、隨機對照試驗等中藥治療代謝綜合征有臨床療效的文獻。②文獻中記錄的方劑有完整藥物組成及用藥劑量。③治療以中藥為主。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻中患者有其他嚴(yán)重原發(fā)病或并發(fā)癥。②相同的方劑或重復(fù)的文獻只納入1篇。③動物實驗類和綜述類文獻。④醫(yī)案中的復(fù)診方劑。⑤單味中藥或中藥提取物。

1.3 數(shù)據(jù)處理

經(jīng)過初步篩選，將223篇文獻中的261處方（基本方）錄入Excel 2010表格，建立MS方藥數(shù)據(jù)庫，之后采用雙人原則，對每個方劑中的中藥進行逐個核對，確保錄入方劑正確，分歧則由第三方參與討論。藥物名稱、分類、性味歸經(jīng)等均參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育 “十二五” 規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[9]和當(dāng)前執(zhí)行的2015年版《中國藥典》[10]進行規(guī)范，比如炙黃芪錄為黃芪、炒白術(shù)錄為白術(shù)、法半夏錄為半夏、川附子規(guī)范化為附子等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

①描述性分析：利用Microsoft Excel 2010對錄入數(shù)據(jù)庫中的中藥做頻數(shù)、頻率分析，依據(jù)《中藥學(xué)（成人高等教育藥學(xué)專業(yè)教材）》和當(dāng)前執(zhí)行的2015年版《中國藥典》分類標(biāo)準(zhǔn)，對藥物的功效、歸經(jīng)、四氣、五味進行統(tǒng)計分析。對有多個功效、四氣、五味、歸經(jīng)的中藥，將全部藥性統(tǒng)計在內(nèi)；②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用Apriori算法（SPSSModeler 18）對數(shù)據(jù)庫中的中藥進行二項關(guān)聯(lián)、三項關(guān)聯(lián)、四項關(guān)聯(lián)分析，根據(jù)每味中藥之間的關(guān)聯(lián)性，繪制藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；③聚類分析：采用SPSSStatistics 26軟件對頻數(shù)≥30次的中藥進行系統(tǒng)聚類分析，歸納總結(jié)醫(yī)家治療MS的常用中藥組合；④因子分析：采用SPSSStatistics 26軟件降維模塊進行主成分因子分析，并對分析得到的因子運用KMO檢驗和Bartlett球形檢驗進行適應(yīng)性檢驗。

1.5 作用機制分析

將上述分析結(jié)果中的核心配伍藥對錄入到中藥作用機制在線分析體系BATMAN-TCM[11]中， “Score cutoff” 選擇80， “AdjustedP-alue” 選擇0.05，對核心藥對進行疾病富集及KEGG通路分析，構(gòu)建靶點-通路-疾病關(guān)聯(lián)圖。

2 結(jié)果

2.1 高頻中藥使用情況

將篩選出的261首方劑中的全部中藥進行排序，共得到230種中藥，其中使用頻數(shù)≥30的藥物共24種，使用頻數(shù)最高的前10味中藥分別是，茯苓（127次，48.7%），黃芪（104次，39.8%）、半夏（102次，39.1%）、澤瀉（100次，38.3%）、甘草（97次，37.7%）、白術(shù)（96次，36.8%）、丹參（90次，34.5%）、山楂（88次，33.7%）、黃連（87次，33.3%）和陳皮（84次，32.2%）（圖1）。

圖1 高頻中藥使用情況（≥30）

2.2 藥物種類及性味歸經(jīng)分布情況

得到的230味藥物按功效可歸納為利水滲濕藥（228次），燥濕化痰藥（199次），泄?jié)峤抵帲?90次），清熱解毒藥（145次，9.0%），健脾藥（141次）等20類。性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計顯示：藥性溫性（734次）稍多，其次為平性（628次）、寒性（554次）；五味以甘性（1562次）為主，其次為苦性（1224次）、辛性（990次）；歸經(jīng)以歸脾（1529次）、肝（1250次）、肺（1192次）、胃（1163次）為主（圖2）。

圖2 藥物種類及性味歸經(jīng)分布情況

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

分析共得到二項關(guān)聯(lián)規(guī)則26條，三項關(guān)聯(lián)規(guī)則17條，四項關(guān)聯(lián)規(guī)則2條。因為置信度能反映出關(guān)聯(lián)規(guī)則預(yù)測的準(zhǔn)確程度，故按置信度排序得到5對核心藥對（表1）。以上藥對的關(guān)聯(lián)提升度均大于1，具有統(tǒng)計學(xué)意義。支持度表示該藥對在數(shù)據(jù)庫中所占的比例，支持度越高表明該藥對的出現(xiàn)頻率越高；提升度較置信度更能反映藥對中藥物間的相關(guān)性，提升度大于1且越高表明正相關(guān)性越高，提升度小于1且越低表明負(fù)相關(guān)性越高，提升度等于1表明沒有相關(guān)性。而陳皮-半夏藥對的支持度是提取的核心藥對中最高的，且提升度也大于1。所以可以看出陳皮-半夏是中醫(yī)藥治療MS的關(guān)鍵核心藥對。從關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖可以看出陳皮、半夏、茯苓、白術(shù)、黃芪、澤瀉、甘草之間關(guān)系最密切（圖3）。

圖3 高頻藥物之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

表1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果中的核心藥對

2.4 系統(tǒng)聚類分析

對高頻藥物（頻數(shù)≥30）進行聚類分析，構(gòu)建聚類樹狀圖（圖4）。結(jié)合專業(yè)知識，得到10組藥物聚類組合（表2）。

圖4 用藥聚類分析樹狀圖

表2 聚類分析結(jié)果表

2.5 高頻藥物因子分析

對高頻藥物（頻數(shù)≥30）進行主成分因子分析，橫軸表示因子數(shù)，縱軸反映特征值大小，生成碎石圖（圖5）。根據(jù) “旋轉(zhuǎn)元件矩陣” 生成旋轉(zhuǎn)空間元件圖（圖6），能更加直觀看出各藥物之間的聚集關(guān)系。其中提取載荷平方和>1的14個因子，共累計貢獻率64.233%，即表示可以涵蓋大部分信息，將中藥變量歸入貢獻度最高的公因子中，共提取出14個公因子（表3）。對分析得到的因子進行KMO檢驗，得出KMO取樣適切性量數(shù)為0.569。在Bartlet球形檢驗中，近似卡方為1971.007，自由度為666，P<0.05，表明數(shù)據(jù)適合進行因子分析（表4）。

表4 高頻藥物的KMO和Bartlet球形檢驗

圖5 高頻藥物因子分析碎石圖

圖6 高頻藥物因子分析旋轉(zhuǎn)空間元件圖

2.6 基于BATMAN-TCM分析核心藥對陳皮-半夏治療MS的潛在作用機制

2.6.1 分析核心藥對陳皮-半夏的疾病富集

在BATMAN-TCM系統(tǒng)中，得到核心藥對陳皮-半夏富集的疾病共235種，與MS最為相關(guān)的有7種，分別是非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、糖尿病、胰島素抵抗（與肥胖有關(guān)）、胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥等。得到靶點7個，分別為ADORA1、CPT1A、KCNB1、TNF、PPARG、NOS3、NR1H4等。得到相關(guān)信號通路共23條（表5）。

表5 核心藥對陳皮-半夏的疾病富集

2.6.2 分析核心藥對陳皮-半夏潛在作用信號通路

在BATMAN-TCM系統(tǒng)中，通過KEGG通路分析核心藥對陳皮-半夏，得到144條富集通路。其中與MS最為相關(guān)的7個靶點，其連接的代表性信號通路主要為CGMP-PKG信號通路（hsa04022）、脂肪酸降解（hsa00071）、胰 島 素 分 泌（hsa04920）、味 覺 轉(zhuǎn) 導(dǎo)（hsa04742）、TNF信號通路（hsa04668）、PPAR信號通路（hsa03320）、AMPK信號通路（hsa04152）、VEGF信號通路（hsa04370）、鈣信號通路（hsa04020）、膽汁分泌（hsa04976）（表6）。圖7為核心藥對陳皮-半夏的主要靶點-通路-疾病關(guān)聯(lián)圖。

圖7 靶點-通路-疾病網(wǎng)絡(luò)化展示

表6 核心藥對陳皮-半夏KEGG通路分析結(jié)果

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS是一種血糖血脂紊亂、血壓控制不佳以及中心性肥胖等多種疾病在體內(nèi)異常聚集的病理狀態(tài)。其病理基礎(chǔ)為胰島素抵抗，所以又稱 “胰島素抵抗綜合征” 。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，大致有如下病變趨勢：胰島素抵抗——各種代謝紊亂（血糖、血脂、血壓異常）——并發(fā)癥（動脈粥樣硬化、心血管事件）[12-13]。MS的中醫(yī)病因主要為飲食不節(jié)、運動失常、稟賦不足等，不同的疾病分期對應(yīng)著不同的病機，①病初期：因脾胃為倉廩之官，飲食不節(jié)或過食肥甘，脾胃乃傷，致中焦氣機壅滯；或因脾主肌肉、四肢，少動影響脾之健運，易使中焦運化不利，脾失于運化，則表現(xiàn)為腹脹痞滿，不欲飲食。脾功能受損，失于精散，不為胃行其津液，易生痰、生濕、生濁，則生為肥胖；或因先天稟賦不足，痰濕體質(zhì)，易發(fā)生氣血津液運化障礙，致濕痰濁脂病理產(chǎn)物堆積；又或因痰濕阻滯氣機，致中焦氣機不暢，或情志不暢，影響肝疏泄功能，導(dǎo)致肝氣郁滯。②疾病中期：中焦氣機運行本已不暢，肝主疏泄失常，木郁乘土，或土虛木乘，更傷中焦后天之本，致肝胃不和或肝脾不調(diào)；或肝氣郁而化火，燒灼津液，若肝火犯胃致胃火亢盛、胃陰不足，消谷善饑，則發(fā)為中消；若肝膽火盛則口苦、易怒；若肝陽上亢則頭暈頭脹；若熱傳下焦則腸燥便秘。③疾病后期：火熱熾盛，耗液傷津，久而傷陰，則發(fā)為五心煩熱，潮熱盜汗；或脾胃久失于運化，先天之精缺少后天之精的濡養(yǎng)，且痰濕久滯，使腎主水之功能失調(diào)，致腎氣虧虛；或久病入絡(luò)，絡(luò)脈瘀阻，可發(fā)為中風(fēng)、眩暈、胸痹等。本病虛實夾雜，虛以脾胃腎虛為主，實則痰濕、氣滯、火郁、血瘀為主，可相兼為病。補虛泄實為本病的治療原則，虛則補之，多益氣健脾，若久病傷腎，則當(dāng)益氣補腎，若熱傷陰液，則養(yǎng)陰生津。實則泄之，常用祛濕化痰或清熱降濁之法，并結(jié)合消積導(dǎo)滯、活血行氣、化瘀涼血等，以消除膏濁、痰濕、氣滯、郁熱、瘀血。

頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，使用次數(shù)較多的藥物為半夏、茯苓、黃芪、澤瀉，四氣以溫、平居多，五味以甘味、苦味為主，歸經(jīng)主歸脾、肝兩經(jīng)。溫性藥物有溫里散寒、溫經(jīng)通絡(luò)等作用，寒性藥物具有清熱瀉火、涼血解毒等作用，甘具有補、和、緩特性，有補虛、和中、調(diào)和藥性的特點，苦具有泄、燥特性，有降泄、通泄、清泄、燥濕的特點。使用最多的藥物類別為利水滲濕與燥濕化痰藥，如茯苓為利水消腫之要藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)茯苓皮三萜可以有效改善由高脂血癥所導(dǎo)致的血脂代謝異常，并能控制血糖[14]。半夏長于燥脾濕而化痰濁，研究發(fā)現(xiàn)，半夏的水煎液能降低高脂血癥狀態(tài)下血管內(nèi)皮通透性，控制亞硝酸鹽的生成量，保護血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，NOS）活性的作用，從而改善高脂血癥和預(yù)防動脈粥樣硬化的形成[15]。綜合分析表明，臨床上的MS患者以痰濕證偏多，可與熱瘀虛相兼為病，臨床用藥應(yīng)注重甘平藥物如茯苓、甘溫藥物如黃芪，溫藥如半夏等組合使用，也可兼顧隨證配伍清熱、補虛、行氣化瘀等藥物，符合中醫(yī)補虛泄實的基本治法。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)聯(lián)強度強的藥物組合，以茯苓、白術(shù)、陳皮、半夏為主，為六君子湯的核心藥物組成。六君子湯出于《醫(yī)學(xué)正傳》，其藥物以四君子湯為基礎(chǔ)，重用白術(shù)，加陳皮、半夏以增強燥濕化痰和胃之功。《醫(yī)方考》曰： “是方也，人參、白術(shù)、茯苓、甘草，前之四君子也，所以補氣；乃半夏則燥濕以制痰，陳皮則利氣以行痰耳。名之曰六君子者，表半夏之無毒，陳皮之弗悍，可以與參、苓、術(shù)、草比德云爾!” 方中茯苓利水滲濕健脾，重用白術(shù)與茯苓配伍，加強健脾助運、燥濕化痰之力，以杜生痰之源。半夏辛溫而燥，為化濕痰之要藥，陳皮亦辛溫苦燥之品，既可調(diào)理氣機以助脾之運化，還能燥濕化痰以消濕聚之痰，其行氣之功亦有助于化痰，所謂 “氣順則痰消” 是也。四藥合用，益氣健脾之品配伍燥濕化痰之藥，補瀉兼施，標(biāo)本兼治，故相須以除痰阻之標(biāo)，補脾虛之本。

其中關(guān)鍵核心藥對陳皮-半夏亦是《太平惠民和劑局方》中二陳湯的君臣之藥，半夏燥濕化痰、降逆和胃、消痞除滿，《本草從新》言其為 “治濕痰之主藥” ；陳皮正如之前所說，仍體現(xiàn) “治痰先治氣” 的治療原則。陳皮、半夏都歸脾、肺經(jīng)，兩者配伍，相互促進，散降有序，使脾氣運而痰自化，適用于以痰濕為本的MS。檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫查詢陳皮、半夏的主要化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)柚皮苷、川陳皮素及黃芩素在MS的治療中發(fā)揮良好的作用。相關(guān)機制研究表明，柚皮苷的苷元柚皮素可影響磷酸腺苷活化蛋白激酶、PGC1α/PPARα介導(dǎo)的脂肪細胞利用和保護線粒體功能，抑制TNF-a介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和血管組織損傷，從而起到改善MS的作用[16]。Baokun等在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)川陳皮素可以通過晝夜節(jié)律基因網(wǎng)絡(luò)，增強晝夜節(jié)律以對抗MS[17]。黃芩素可能通過抑制炎癥信號通路中樞NF-κB途徑，減少了炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6等產(chǎn)生和釋放，并能清除機體ROS、自由基及抑制游離脂肪酸釋放，改善胰島素抵抗[18]。

系統(tǒng)聚類分析共得到10類聚類藥物組合。第一類，茯苓、半夏、甘草、白術(shù)、陳皮、蒼術(shù)、薏苡仁、黨參、山藥，為六君子湯加蒼術(shù)、山藥、薏苡仁，增強健脾化濕之功。以黨參替代人參，雖其補益之力較人參緩和，但更善健肺脾之氣。諸藥相配，益氣健脾，燥濕化痰，用于MS脾虛痰濕內(nèi)蘊之證。第二類，澤瀉、山楂、決明子、葛根、茵陳、黃芪、丹參，以山楂、澤瀉、決明子泄?jié)峤抵?，茵陳、葛根清熱生津，黃芪、丹參行氣活血，諸藥相配，共治MS膏濁、郁熱、瘀血、氣滯之標(biāo)實。第三類，黃連，有清熱燥濕之功，是黃連溫膽湯的君藥，治療MS濕濁郁而化熱?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連改善胰島素抵抗、降低膽固醇和甘油三酯，抗膽堿脂酶促周圍血管擴張，發(fā)揮降糖、降脂、降血壓的作用[19]。第四類，大黃、柴胡、黃芩、枳實、白芍，此為大柴胡湯加減。方中以黃苓、柴胡疏泄肝膽郁熱；枳實、大黃疏泄胃腸，清瀉陽明邪熱，諸藥配伍有疏肝解郁、清胃降火、通腑導(dǎo)滯之功，針對MS肝胃郁熱之證，使邪熱不灼人體氣陰，消除引起代謝綜合征的基本病理因素。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯抑制脂肪的吸收，能明顯降低膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯的含量[20]。第五類，川芎、赤芍、當(dāng)歸、桃仁，為血府逐瘀湯、補陽還五湯等活血化瘀方的重要組成部分。其中桃仁破血行滯而潤燥，赤芍、川芎助桃仁活血化瘀，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，祛瘀生新，治療MS久病入絡(luò)，絡(luò)脈瘀阻。李金桂等人在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯治療MS血瘀證能改善患者癥狀[21]；范培蕊等人將50名MS患者分為兩組，觀察血府逐瘀湯對MS患者胰島素抵抗的影響，得到血府逐瘀湯能增加MS患者組織或靶細胞對胰島素敏感性的結(jié)論[22]。第六類，生地黃、牡丹皮，生地黃性苦甘寒，既入肝經(jīng)清泄肝熱，又養(yǎng)陰潤燥生津，牡丹皮清肝熱活瘀血，MS患者常肝氣郁結(jié)化熱，久熱傷陰，入絡(luò)成瘀，生地黃與牡丹皮二者同用，清肝熱之功效彰，還養(yǎng)陰生津，活血化瘀。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，從生地黃中分離出的過氧化氫酚可通過作用AMPK/NOX4/PI3K/AKT通路改善糖尿病患者胰島素抵抗[23]。牡丹皮的有效成分丹皮酚，一方面能夠促進胰腺組織內(nèi)PPARγ的表達，抑制JNK1凋亡信號通路，減少胰島B細胞的進一步損傷，另一方面能增強胰腺組織內(nèi)GLP-1的表達，促進胰島B細胞增殖分化，從而改善血糖血脂代謝紊亂[24]。第七類，郁金、枳殼，郁金活血行氣解郁，可用于肝郁氣滯血瘀者，枳殼理氣寬中，行氣消脹，用于脾胃氣滯，腹脘脹滿，食積不化者，二者同用，行氣解郁，消積導(dǎo)滯，治療MS患者肝郁氣滯，脾虛不運證。第八類，三七、荷葉，三七活血散瘀，荷葉利濕消腫，提示MS患者易瘀與濕結(jié)，治療當(dāng)注重化瘀祛濕。第九類，桂枝，MS患者素體陽虛，或久病及腎，致腎蒸騰氣化功能失司，加重痰濕蘊結(jié)，桂枝溫陽散寒，蒸騰氣化，助腎主水，調(diào)節(jié)水液代謝，改善MS患者的核心病理因素。第十類，天麻、牛膝，MS與心腦血管疾病關(guān)系密切，MS患者心腦血管事件的患病率及死亡風(fēng)險約為非MS者的2-3倍，易引起動脈粥樣硬化，導(dǎo)滯高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病[25]。其中醫(yī)病機為久病留瘀，阻滯脈絡(luò)。當(dāng)瘀阻腦竅時，引起腦府失養(yǎng)，發(fā)為眩暈、中風(fēng)等病。天麻與牛膝相配，共奏息風(fēng)止痙、逐瘀通經(jīng)之效，治療MS瘀血內(nèi)阻之證。

因子分析通過對原始數(shù)據(jù)進行簡化和綜合，可以客觀地確定各個指標(biāo)的權(quán)重，使得我們對原始數(shù)據(jù)集有了更為深入的理解與把握，具有降維和聚類的作用。F1、F2、F6、F8、F13與C1相似，旨在益氣健脾，利濕化痰。F3與C5相似，旨在活血化瘀，清熱涼血。F4、F7、F12與C4相似，為大柴胡湯加減，旨在疏肝解郁、清胃降濁。F5、F10與C2相似，旨在化濁降脂，行氣活血。F14與C10相同，旨在逐瘀通經(jīng)。F9與C6相似，旨在清熱涼血散瘀?？偨Y(jié)因子分析結(jié)果，可見 “益氣健脾” 在治療MS發(fā)揮重要作用，臨床同時注重化痰、利濕、疏肝、清熱、降濁和化瘀藥物的配合使用。

通過BATMAN-TCM系統(tǒng)進行KEGG通路分析，得到核心藥對陳皮-半夏富集的生物學(xué)通路共有144條，與MS有關(guān)的疾病靶點為ADORA1、CPT1A、KCNB1、TNF、PPARG、NOS3、NR1H4。研 究 發(fā) 現(xiàn)，PPARG控制著脂肪酸的過氧化物酶體β氧化途徑，是脂肪細胞分化和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其表達量與2型糖尿病的風(fēng)險有關(guān)[26]。血管內(nèi)皮功能障礙以血管舒張功能和NO利用度的減退為特征，是糖尿病和肥胖癥的共同特點。Bressler等發(fā)現(xiàn)，NOS3基因與肥胖之間的相互作用是2型糖尿病并發(fā)癥的重要危險因素[27]。NR1H4影響膽汁酸的分泌，主要參與調(diào)控機體脂質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)，NR1H4缺乏的糖尿病小鼠顯示出葡萄糖耐量降低和胰島素敏感性降低，并且NR1H4的激活可改善糖尿病小鼠體內(nèi)的高血糖和血脂異常，認(rèn)為NR1H4可作為治療代謝綜合征和2型糖尿病的重要靶點[28]。

與上述7個靶點相關(guān)的信號通路有23條，如脂肪酸降解、胰島素分泌、PPAR信號通路、AMPK信號通路等。代謝綜合征包括肥胖、血糖異常、血脂異常，所以脂肪酸降解、胰島素分泌等通路在疾病發(fā)展過程起到重要作用。PPAR信號通路是代謝疾病的治療靶點[29]。PPAR信號通路確實參與調(diào)節(jié)多種生理過程，包括脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，脂肪形成，炎癥和傷口愈合。使用PPARα和PPARγ激動劑可分別治療血脂異常和具有胰島素抵抗的2型糖尿病。其中PPARγ是胰島素增敏和葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因此被認(rèn)為是抵抗糖尿病代謝疾病和胰島素抵抗的必要藥理學(xué)靶標(biāo)[30]。當(dāng)前臨床使用的降糖藥之一羅格列酮就屬于PPARγ完全激動劑。AMPK是具有α，β和γ亞基的異三聚體蛋白，AMPK激活增強了葡萄糖對細胞的吸收，并抑制了細胞內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生，激活和調(diào)節(jié)AMPK的藥物可能是治療代謝綜合征和糖尿病的潛在候選藥物，此外，天然中藥成分小檗堿，槲皮素，白藜蘆醇等在調(diào)節(jié)和激活A(yù)MPK途徑方面顯示出巨大潛力，可用于管理糖尿病及其并發(fā)癥[31]。

本文通過分析中英文主流數(shù)據(jù)庫中近30年來中醫(yī)藥治療MS的臨床文獻，初步總結(jié)了現(xiàn)代中醫(yī)家治療MS的用藥規(guī)律，并分析了核心藥物的潛在作用機制。本研究數(shù)據(jù)挖掘所得的潛在藥對或單味藥，可為未來MS的中藥藥物臨床研究提供思路。本研究中網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果能為機制研究提供依據(jù)，未來可將本研究結(jié)果中的靶點及涉及的相關(guān)通路作為基礎(chǔ)，做進一步的探索，為研究MS的診療方法提供新方向，以期獲得更大的臨床價值。