陳冬梅，田慶玲，張潤春，馮 雪，楊 碩，張 雙，宋 鵬，張 晴

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

手足口病是由于患兒在自身免疫力較弱的情況下，受到外界腸道病毒侵襲感染而導(dǎo)致的一種急性傳染?。?］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，手足口病的發(fā)病人群主要為5 歲及以下兒童，發(fā)病后表現(xiàn)為口痛，厭食，低熱，手、足、口腔等部位出現(xiàn)小皰疹等癥狀，對(duì)患兒的健康造成嚴(yán)重威脅［2－3］。該病發(fā)病隱匿，病情發(fā)展快，難以快速治愈，且部分患兒在常規(guī)治療無效后病情易加重，轉(zhuǎn)為危重型，直接危及生命［4］。目前，重癥手足口病的治療尚無特效治療方法，僅通過抗炎、抗病毒、解熱鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持治療等手段干預(yù)，但療效欠佳［5］。腸道黏膜是腸道病毒侵入機(jī)體的主要途徑，也是腸道病毒增殖的主要場(chǎng)所，提高患兒的腸黏膜屏障功能，從而增強(qiáng)其免疫力，有助于重癥手足口病的治療［6－7］。本研究中探討了腸道益生菌聯(lián)合納洛酮治療重癥手足口病的療效，以及對(duì)患兒免疫球蛋白水平及腸黏膜屏障功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《手足口病診療指南（2018 年版）》［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為重癥手足口?。荒挲g2 ～8 歲；表現(xiàn)為持續(xù)高熱、精神萎靡、呼吸異常、循環(huán)功能異常、血糖持續(xù)升高等；對(duì)本研究所用藥物無過敏反應(yīng)。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬或監(jiān)護(hù)人對(duì)治療方案知情同意并簽署書面協(xié)議書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非重癥或處于恢復(fù)期、緩解期；并發(fā)其他炎性或感染性疾??；先天性心臟病、組織器官畸形；治療期間服用其他治療藥物而影響各項(xiàng)指標(biāo)判斷；基礎(chǔ)資料不完整。

病例選擇與分組：選取我院2018 年3 月至2020 年3 月收治的重癥手足口病患兒112 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各56 例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n ＝56）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n ＝ 56）

1.2 方法

兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括退熱、抗炎、抗病毒、補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡、飲食指導(dǎo)、補(bǔ)充維生素等。觀察組患兒加用鹽酸納洛酮注射液（北京凱因科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053602，規(guī)格為每支1mL∶0.4mg）5 mL，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每日1 次；口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19993065，規(guī)格為每粒210 mg），每次1 粒，每日3 次。兩組患兒均連續(xù)治療1 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：比較兩組患兒的皮疹消退、退熱、易驚消失、肢體震顫消失及住院時(shí)間。采集患兒治療開始前1 d、治療結(jié)束后1 d 的空腹靜脈血各3 mL，采用Allegra X －15R 型臺(tái)式高速離心機(jī)（美國貝克曼公司）離心（5 000 r／min）10 min，分離得血清。采用 CytoFLEX 型多功能流式細(xì)胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測(cè)患兒免疫功能指標(biāo)［免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）］水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患兒腸黏膜屏障功能指標(biāo)［二胺氧化酶（DAO）、D－乳酸（D－LA）、內(nèi)毒素（ET）］水平，檢測(cè)儀器為 Varioskan LUX 型全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀（法國瓦里安公司），試劑盒購于北京伊斯康科技有限公司。操作步驟按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書要求進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定［8］：顯效，治療 3 d 內(nèi)，皮疹、發(fā)熱、易驚、肢體震顫等癥狀消退；有效，治療3 d 內(nèi)，上述癥狀顯著緩解，并在 3 ～7 d 內(nèi)消退；無效，治療 7 d 后，各項(xiàng)癥狀未緩解和消退?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n ＝56］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝56］

表3 兩組患兒癥狀消退時(shí)間和住院時(shí)間比較（，d，n ＝56）Tab.3 Comparison of symptom disappearance time and hospitalization time between the two groups（，d，n ＝ 56）

表3 兩組患兒癥狀消退時(shí)間和住院時(shí)間比較（，d，n ＝56）Tab.3 Comparison of symptom disappearance time and hospitalization time between the two groups（，d，n ＝ 56）

組別 癥狀消退時(shí)間 住院時(shí)間皮疹消退 退熱 易驚消失 肢體震顫消失觀察組對(duì)照組t 值P 值2.87 ±0.82 3.65 ± 0.85 4.942 0.000 3.11 ± 0.94 3.86 ± 0.95 4.200 0.000 3.78 ±0.91 4.68 ± 1.05 4.847 0.000 4.19 ±1.22 4.94 ± 1.36 3.072 0.002 6.18 ± 1.79 7.73 ± 1.98 4.346 0.000

表4 兩組患兒免疫球蛋白水平比較（，mg ／L，n ＝ 56）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L，n ＝ 56）

表4 兩組患兒免疫球蛋白水平比較（，mg ／L，n ＝ 56）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L，n ＝ 56）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.5.

組別IgA IgG IgM觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前2.91 ±0.79 2.78 ±0.76 0.887 0.377治療后4.45 ±0.96*3.86 ±0.90*3.355 0.001治療前4.82 ±1.45 4.70 ±1.37 0.450 0.653治療后9.10 ±0.99*8.42 ±0.96*3.690 0.000治療前3.10 ±0.76 3.19 ±0.78 0.618 0.537治療后5.22 ±0.98*4.45 ±0.93*4.265 0.000

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝56］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝56］

3 討論

腸道黏膜是腸道病毒侵入機(jī)體的主要途徑，也是腸道病毒增殖的主要場(chǎng)所，腸道內(nèi)的致病菌作為感染手足口病有害的侵襲物，與腸道益生菌之間存在相互制約與依賴而維持微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡［9］。手足口病感染的腸道病毒在患兒的腸道內(nèi)大量增殖，造成腸道菌群結(jié)構(gòu)比例失調(diào)，使腸黏膜屏障功能受損，進(jìn)而降低免疫功能［10］。因此，增強(qiáng)腸道免疫功能對(duì)于治療手足口病具有重要的臨床意義。

表5 兩組患兒腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（，n ＝ 56）Tab.5 Comparison of the indexes of intestinal mucosal barrier function between the two groups（，n ＝ 56）

表5 兩組患兒腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（，n ＝ 56）Tab.5 Comparison of the indexes of intestinal mucosal barrier function between the two groups（，n ＝ 56）

組別DAO（U ／L） D －LA（mg／L） ET（U／L）觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前9.23±2.98 9.79 ±2.83 1.020 0.310治療后3.97 ±1.02*4.89 ±1.13*4.523 0.000治療前18.85±3.96 17.93 ±3.87 1.243 0.216治療后8.82 ±2.03*10.17 ±2.19*3.383 0.001治療前1.97±0.52 1.90 ±0.50 0.726 0.469治療后0.69 ±0.21*0.83 ±0.26*3.135 0.002

本研究中，觀察組患兒給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合納洛酮治療，相較于對(duì)照組患兒，臨床療效顯著提高，觀察組患兒的皮疹消退、退熱、易驚消失、肢體震顫消失及住院的時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合納洛酮治療重癥手足口病能提高臨床療效，促進(jìn)各項(xiàng)癥狀的緩解。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是由雙歧桿菌、乳酸桿菌等多種腸道益生菌組成的微生態(tài)制劑，能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，可直接補(bǔ)充正常生理性細(xì)菌，調(diào)整腸道菌群，抵抗腸道有害致病菌的侵襲，從而改善腸道的微生態(tài)環(huán)境，對(duì)腸道內(nèi)手足口病的易感病毒有清除和殺滅作用［11－12］。納洛酮為阿片受體拮抗劑，在休克、神經(jīng)功能障礙、心肺復(fù)蘇等治療中有重要作用，也是一種良好的腦保護(hù)劑，可減輕重癥手足口病患兒在發(fā)病期間的精神萎靡、神經(jīng)功能缺損等癥狀［13］。觀察組患兒的免疫球蛋白水平（IgA，IgG，IgM）均顯著高于對(duì)照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌能進(jìn)一步提高患兒的免疫功能。DAO，D－LA，ET 均為腸道屏障功能的代表性指標(biāo)，腸黏膜損傷時(shí)，可被大量釋放至血液中，導(dǎo)致全身血液中DAO，D－LA，ET 的水平均顯著升高，提示腸黏膜屏障功能受損［14］。觀察組患兒的 DAO，D －LA，ET 水平均顯著低于對(duì)照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌能提高患兒的腸道屏障功能。觀察組不良反應(yīng)未顯著增加，提示聯(lián)合用藥的安全性較好。

綜上所述，采用腸道益生菌聯(lián)合納洛酮治療重癥手足口病療效較好，可縮短患兒臨床癥狀消退時(shí)間，提高免疫球蛋白水平，改善腸黏膜屏障功能，且安全性較好。