袁世加

（重慶市秀山土家族苗族自治縣人民醫(yī)院，重慶 409900）

2019 年，新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）疫情暴發(fā)，阿比多爾、奧司他韋、法匹拉韋抗流感病毒藥物備受關(guān)注。雖然相關(guān)研究較多，但3 種口服抗流感病毒藥物相互間的對比較少。為此依據(jù)《中國藥品綜合評價指南》，從藥品基本信息、安全性、有效性等方面進行綜述，以期為臨床合理使用抗流感病毒藥物提供參考。

1 流感病毒病毒學(xué)特點

流感病毒屬正黏病毒科，為單股、負鏈、分節(jié)段核糖核酸（RNA）病毒，根據(jù)核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（MP）抗原決定簇的不同，分為甲、乙、丙、丁 4 個類型［1］，目前感染人的主要為甲型和乙型。甲型流感病毒根據(jù)類脂質(zhì)包膜上的神經(jīng)氨酸酶（NA）、植物血凝素（HA）的不同，分為不同亞型，目前 HA 有 16 個亞型，NA 有 9 個亞型［2］，種類繁多，且抗原性變異發(fā)生頻繁。

在流感病毒入侵宿主細胞及傳播的過程中，其復(fù)制周期主要包括以下幾個階段［3］。1）黏附：病毒通過其表面的血凝素吸附在宿主細胞表面；2）內(nèi)吞：通過細胞內(nèi)吞作用，病毒進入宿主細胞形成胞內(nèi)體；3）膜融合：病毒包膜與胞內(nèi)體膜融合，病毒核糖核蛋白（vRNP）進入宿主細胞胞漿；4）入核：病毒 vRNP 進入細胞核；5）RNA 合成：在細胞核內(nèi)依賴RNA 聚合酶進行遺傳信息的復(fù)制；6）出核：合成且組裝好的vRNP 被運送出細胞核；7）組裝：裝配成成熟病毒，在宿主細胞表面出芽；8）釋放：NA水解唾液酸釋放新病毒。理論上作用于其中任何一個環(huán)節(jié)都可以阻斷病毒的感染。

2 藥品基本信息

3 種口服抗流感病毒藥物說明書中的適應(yīng)證見表1。目前，國內(nèi)僅有奧司他韋有兒童的用藥經(jīng)驗。

表1 國內(nèi)3 種口服抗流感病毒藥物基本信息Tab.1 Basic information of three oral anti－influenza drugs in China

3 作用機制

阿比多爾：屬血凝素酶抑制劑［4］。血凝素酶是流感病毒表面的一種蛋白酶，流感病毒通過其與人體細胞上的唾液酸受體結(jié)合，隨后經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)?？梢种蒲孛福柚沽鞲胁《靖腥救梭w細胞；還可誘導(dǎo)干擾素生成，發(fā)揮廣譜抗病毒作用［5］。

法匹拉韋：屬RNA 聚合酶抑制劑［6］。法匹拉韋口服吸收后轉(zhuǎn)化為具有生物活性的法匹拉韋的核苷三磷酸化物，結(jié)構(gòu)與嘌呤相似，能與嘌呤競爭病毒RNA 聚合酶，阻止病毒核酸的復(fù)制［7］；其核苷三磷酸化物還可插入到病毒 RNA 鏈，誘發(fā)病毒的致命性突變［8］。因此，法匹拉韋理論上對各種RNA 病毒都具有潛在的抗病毒作用。

奧司他韋：屬 NA 抑制劑［9］。NA 是流感病毒表面的另一種糖蛋白酶，對已侵入人體細胞并在細胞中復(fù)制的子代病毒從細胞中釋放至關(guān)重要。奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物通過抑制NA 活性，阻止病毒從被感染的細胞中釋放，減少流感病毒播散。

3 種藥物作用機制各異，但法匹那韋因誘發(fā)突變的作用機制有一定特殊性，可能抗病毒作用譜更廣［10］。

4 安全性

阿比多爾：在俄羅斯和我國已應(yīng)用多年，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)嚴重不良事件的報道［5］。不良事件發(fā)生率為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

法匹拉韋：于2014 年在日本上市，于2020 年2 月批準在中國上市，不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不完整，孕婦、未成年用藥數(shù)據(jù)不足。主要不良反應(yīng)為尿酸升高、腹瀉、中性粒細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

奧司他韋：于1999 年研發(fā)上市，在全球范圍內(nèi)多個國家使用。不良反應(yīng)數(shù)據(jù)完整，1 歲及以上兒童可給藥［11］，主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐，有極少病例出現(xiàn)皮膚發(fā)紅（皮疹）、皮炎和大皰疹、肝炎和肝酶升高等。因臨床數(shù)據(jù)樣本量大，用藥時間長，近遠期甚至生殖毒性更明確，兒童用藥數(shù)據(jù)同樣較完整。

5 有效性

阿比多爾：在俄羅斯和中國用于預(yù)防和治療流感已有多年，對甲型流感病毒（如 H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H9N2）、乙型和丙型流感病毒均表現(xiàn)出有效的抑制作用［12－13］，目前尚未發(fā)現(xiàn)高度耐藥病毒株。體外試驗中，與其他抗流感藥物（如金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋）相比［14］，阿比多爾對病毒復(fù)制具有相當(dāng)或更強的抑制作用，對金剛乙胺敏感和耐藥的病毒株均有強烈抑制作用，甚至對奧司他韋耐藥的病毒株也具有敏感性，包括對臨床試驗分離出的奧司他韋耐藥菌株仍有效。

法匹拉韋：對甲型流感病毒（如 H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H7N2 高致病性禽流感）、乙型和丙型流感病毒均顯示較強的抗病毒活性［15］，國際多中心Ⅲ期臨床試驗以奧司他韋作為對照，法匹拉韋組相比奧司他韋組表現(xiàn)出相似或更好的抗病毒療效。體外動物試驗［16－18］發(fā)現(xiàn)，對耐奧司他韋的高致病性禽流感H5N1 仍有很好療效，對高致病性禽流感H7N9 有明顯抗病毒作用，對現(xiàn)有耐藥細胞株未顯示明顯的交叉耐藥性。

奧司他韋：NA 抑制劑是臨床使用最多的一類抗病毒藥物，對甲型流感病毒（如H1N1，H3N2）、乙型流感病毒均顯示很強的抗流感病毒活性，由于丙型流感病毒缺少真正的NA，所以奧司他韋只對甲型和乙型病毒感染有效［19］，而對丙型流感病毒無效，但因目前國內(nèi)主要流行的流感病毒為甲型H1N1、甲型H3N2 及乙型流感病毒［1］，所以3 種口服抗流感藥物臨床治療效果可能并無太大差異。法匹拉韋作為全新機制的抗流感病毒藥物，療效上初步顯示一定優(yōu)勢［16，19］。

6 耐藥性

阿比多爾：LENEVA 等［20］將流感 H7N7菌株傳代15 代分離出7 株病毒突變株，所有突變株均表現(xiàn)出HA2 亞型單一突變，未出現(xiàn)高度耐藥株。另外2 項針對2008 年至2009 年及2012 年至2014 年的奧司他韋耐藥甲型、乙型流感病毒株的研究［20－21］顯示，阿比多爾對上述病毒株均敏感。

法匹拉韋：在法匹拉韋存在條件下，將A 型流感病毒進行傳代，30 代后A 型流感病毒對法匹拉韋的敏感性未發(fā)生改變［15］。

奧司他韋：該藥臨床使用普遍，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)流感病毒對其產(chǎn)生耐藥［22］。耐藥機制可能是當(dāng)奧司他韋接觸流感病毒時，病毒NA 活性點區(qū)域的氨基酸需要改變構(gòu)象來接納奧司他韋，而改變構(gòu)象依賴于氨基酸E276 必須旋轉(zhuǎn)，并與氨基酸R244 聯(lián)接。任何阻止這種聯(lián)接的突變將減少奧司他韋與NA 活性點的親和力，造成對奧司他韋的耐藥。目前已發(fā)現(xiàn)病毒的幾個氨基酸突變確實阻止這個旋轉(zhuǎn)，包括A292L，A294S，H274T，使該藥對病毒的敏感性降低，但總的耐藥率是低的，且耐藥毒株感染力和傳播能力并未顯著增強［19］。國內(nèi)的研究［23－25］同樣支持該結(jié)論，因此未對其臨床使用造成明顯影響。

7 藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

奧司他韋和法匹拉韋均為前體藥物，分別在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為奧司他韋羧酸鹽和法匹拉韋核苷三磷酸化物后發(fā)揮抗病毒活性，均不被肝微粒體細胞色素P450 酶（CYP450）代謝，代謝產(chǎn)物均主要通過腎臟排泄。3 種抗流感病毒藥物的口服利用度、血藥濃度、達峰時間、代謝、排泄見表2。

表2 3 種口服抗流感病毒藥物主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)Tab.2 Comparison of main pharmacokinetic parameters of three oral anti－ influenza drugs

8 用法用量

不同的藥物代謝動力學(xué)導(dǎo)致不同的用法用量，療程均為5 d，奧司他韋可用于預(yù)防流感。奧司他韋膠囊空腹、餐后均可口服。成人和13 歲以上青少年的推薦劑量為每次 75 mg，每日 2 次，共 5 d。1 歲以上兒童，體質(zhì)量＜ 15 kg，每次 30 mg，每日 2 次；體質(zhì)量 15 ～ 23 kg，每次45 mg，每日 2 次；體質(zhì)量 23 ～ 40 kg，每次 60 mg，每日2 次；體質(zhì)量 ＞ 40 kg，每次 75 mg，每日 2 次。阿比多爾片口服，成人每次 0.2 g，每日 3 次，服用 5 d。法匹拉韋片口服，第 1 天給藥 2 次，每次 1 600 mg；第 2 ～ 5 天，每日 2 次，每次 600 mg。

9 小結(jié)

3 種藥品作用機制各有特色，為部分重癥患者聯(lián)合用藥提供了藥理基礎(chǔ)［28］。奧司他韋臨床使用廣泛，安全性數(shù)據(jù)完整，且能用于兒童。全新機制的法匹拉韋顯示更強大的抗病毒作用，對包括流感病毒在內(nèi)的23 種病毒均有效［29］。奧司他韋耐藥性略遜于另外2 種抗流感病毒藥物，尤其與法匹拉韋相比抗病毒作用更弱，但耐藥毒株感染力和傳播能力未顯著上升，未對臨床使用造成明顯影響。3 種藥物的藥代動力學(xué)差異較大，用法用量不同，相對而言奧司他韋服用更方便，依從性可能更好。

目前，國內(nèi)主要流行甲型H1N1、甲型H3N2 及乙型流感病毒，奧司他韋因其良好的安全數(shù)據(jù)及療效，且阿比多爾未得到歐美國家認可，以及法匹拉韋用于其他抗流感病毒無效或效果不足的情況，作為國內(nèi)主要抗流感病毒藥物的地位短時間不會改變。有體外研究提示，法匹拉韋對COVID－19［半數(shù)最大效應(yīng)濃度（EC50） ＝61.88 mol／L，宿主細胞半數(shù)死亡濃度（CC50）＞400mol／L，血清指數(shù)（ SI） ＞ 6.46］具有顯著抑制作用［30］，但后續(xù)臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)對COVID－19 有效的抗病毒藥物。