邢曉勤，蔣國(guó)君

（1. 安徽省亳州市人民醫(yī)院，安徽 亳州 236800； 2. 蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蚌埠 233030）

近年來(lái)，我國(guó)肺癌患者逐年增多，2015 年達(dá)73.3 萬(wàn)人，死亡61 萬(wàn)人，發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤首位［1］，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌總發(fā)病率的85%，為肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型［2］。部分NSCLC 患者表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變，對(duì)吉非替尼的治療非常敏感。吉非替尼為第 1 代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR －TKIs），對(duì)肺癌患者的預(yù)后和生存質(zhì)量的改善效果顯著［3－4］。培美曲塞是一種新型多靶抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，其核心基團(tuán)為吡咯嘧啶，廣泛用于局部晚期NSCLC 和轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療。吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療肺癌具有協(xié)同增效作用，能明顯延長(zhǎng)肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期［5］。本研究中使用培美曲塞聯(lián)合吉非替尼；在化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向治療晚期NSCLC，取得了顯著療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016》中NSCLC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；NSCLC 病理分期為Ⅲ期及Ⅳ期；EGRF 突變NSCLC；預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；可測(cè)量病灶≥1 個(gè)；對(duì)本研究中所用藥物不過(guò)敏；無(wú)其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾??；卡氏（KPS）評(píng)分≥60 分。患者同意參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：KPS評(píng)分＜ 60分；存在出血傾向、凝血功能不佳；懷孕或哺乳期婦女；主要器官受累；入組前3個(gè)月存在消化道出血史。

病例選擇與分組：選取安徽省亳州市人民醫(yī)院2019 年 8 月至 2020 年 8 月收治的晚期 NSCLC 患者180 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各90 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝90）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 90）

1.2 方法

對(duì)照組患者采用注射用培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格為每支0.2ｇ）靜脈滴注治療，給藥劑量為500mg／m2，每周１次。觀察組患者在對(duì)照組給藥基礎(chǔ)上加用吉非替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)H20203215，規(guī)格為每片250mg），口服給藥，每日１次，每次１片。兩組均連續(xù)給藥９周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物［細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21－1（CYFRA21－1）、癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）］水平，操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。評(píng)估患者治療前２周及治療結(jié)束后２周的KPS評(píng)分及視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分。KPS 總分 100 分，共 11 級(jí)，從死亡到正常依次計(jì)為0 ～100 分。得分越高表明健康狀態(tài)越好，對(duì)化療副作用的耐受力越強(qiáng)［7］。VAS 評(píng)分按疼痛等級(jí)分為1 ～10 分，1 ～ 3 分表示輕度疼痛、可以忍受，3 ～ 7 分表示中度疼痛、難以忍受，7 ～10 分表示重度疼痛、無(wú)法忍受且妨礙正?；顒?dòng)。得分越高表明疼痛越明顯［8］。觀察并統(tǒng)計(jì)患者治療期間腹瀉、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況［9］。

療效判定：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)短軸＜10 ｍｍ，非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)志物水平正常；部分緩解（PR），所有目標(biāo)病灶半徑總和減少30 ％；病情穩(wěn)定（SD），介于PR和PD之間，存在１個(gè)或多個(gè)非靶病灶，或腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)高于正常值；病情進(jìn)展（PD），所有目標(biāo)病灶半徑總和增加＞20 ％，出現(xiàn)１個(gè)或多個(gè)新病灶，或已有的非靶病灶明顯進(jìn)展?？陀^緩解率（ORR）＝（CR＋PR）例數(shù)／總例數(shù)×100 ％。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝90］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝90］

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（，ng ／mL，n ＝90）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，ng ／mL，n ＝ 90）

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（，ng ／mL，n ＝90）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（，ng ／mL，n ＝ 90）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

組別CYFRA21－1 CEA VEGF觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前21.76 ±6.54 21.42±6.84 0.341 0.734治療后5.98 ±2.04*9.62±3.77*8.056 0.000治療前50.42 ±9.18 51.31±9.64 0.634 0.527治療后26.74 ±5.42*32.49±6.71*6.324 0.000治療前274.68 ±63.74 281.59±71.43 0.685 0.494治療后83.13 ±19.64*108.52±24.91*7.593 0.000

表4 兩組患者KPS 及VAS 評(píng)分比較（，分，n ＝90）Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups（，point，n ＝ 90）

表4 兩組患者KPS 及VAS 評(píng)分比較（，分，n ＝90）Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups（，point，n ＝ 90）

組別KPS 評(píng)分 VAS 評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對(duì)照組t 值P 值68.92 ± 7.15 69.48 ± 6.57 0.547 0.585 80.40 ± 10.76*76.69 ± 9.86*2.412 0.017 6.24 ± 2.41 6.05 ± 2.69 0.499 0.618 4.37 ± 1.85*5.42 ± 2.37*2.367 0.019

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝90］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝90］

3 討論

肺癌的發(fā)病率及死亡率均較高，其中NSCLC 占80%，75%的NSCLC 患者確診時(shí)已處于中晚期，生存率較低［11］。EGFR 基因家族主要負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，NSCLC 患者中有30% ～60%的患者EGFR 異常表達(dá)，導(dǎo)致酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域異常激活，使血管生成、細(xì)胞增殖，進(jìn)而使細(xì)胞的生長(zhǎng)失控［12］。吉非替尼為首個(gè)上市的EGFR 抑制劑類(lèi)藥物，通過(guò)選擇性地抑制EGFR 酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成及有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［13］。

單用吉非替尼治療NSCLC 化療失敗后的患者，臨床有效率及疾病控制率均較高，且不良反應(yīng)發(fā)生率低［14］；且可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但不能延長(zhǎng)中位生存時(shí)間［15］。傳統(tǒng)的化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）藥物聯(lián)用 EGFR 抑制劑可提高臨床療效，延長(zhǎng)生存期［16］。培美曲塞是臨床常用肺癌化療藥物，可抑制二氫葉酸等活性，通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸的代謝，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡［17］。

CYFRA21－1 存在于肺癌、食管癌等上皮腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因子；CEA是存在于癌細(xì)胞表面的一種多糖蛋白，NSCLC患者體內(nèi)血清CEA水平顯著高于正常人和良性肺病患者；VEGF是檢測(cè)NSCLC常用的標(biāo)志物，患者體內(nèi)VEGF水平與腫瘤的分期、大小與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ORR為36.67 ％，明顯高于對(duì)照組的22.22 ％；血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1，CEA，VEGF水平均顯著低于對(duì)照組，且觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，這與郭浩等［18］的研究結(jié)果一致。可見(jiàn)，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療晚期NSCLC能提高臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，且不會(huì)增加新的藥物副作用。觀察組患者KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，這可能與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖被抑制和腫瘤細(xì)胞凋亡水平升高有關(guān)。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療晚期NSCLC 療效較好，能延緩疾病進(jìn)展，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的生活質(zhì)量，且安全性較高。