曾傳興 ，史 南 ，羅 成

（1. 海南省儋州市人民醫(yī)院，海南 儋州 571799； 2. 湖南省腦科醫(yī)院，湖南 長沙 411007）

良性前列腺增生主要發(fā)生于男性中老年人群，發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者的生命健康［1－2］，臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困難等下尿路癥狀，若不及時、有效治療，病情會進(jìn)一步加重，出現(xiàn)急性尿潴留，危害性極大［3］。因此，前列腺增生伴急性尿潴留一旦確診，應(yīng)給予積極、有效的干預(yù)措施，以延緩病情惡化［4］。目前，治療藥物主要包括5α－還原酶抑制劑、α1受體阻滯劑、M 受體拮抗劑、植物制劑、中藥制劑等，多數(shù)藥物以對癥緩解癥狀為主，未能從根本上解除病因［5－6］。他達(dá)拉非既往用于治療勃起功能障礙等男性功能障礙性疾病，療效顯著，也用于治療良性前列腺增生［7］。本研究中探討了他達(dá)拉非聯(lián)合坦索羅辛治療良性前列腺增生伴急性尿潴留的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：良性前列腺增生，符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；伴有急性尿潴留；患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他泌尿科疾??；入組前2 周已服用類似治療藥物；精神狀態(tài)異常；坦索羅辛、他達(dá)拉非禁忌證；自身免疫性疾??；基礎(chǔ)資料、臨床檢測資料缺失。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：自愿退出本研究；隨訪期間失訪；未按要求服用藥物；病情變化需終止治療。

病例選擇與分組：選取海南省儋州市人民醫(yī)院2018 年6 月至2020 年6 月收治的良性前列腺增生伴急性尿潴留患者102 例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各51 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P ＞0.05）。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 51）

1.2 方法

兩組患者均口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（商品名哈樂，安斯泰來制藥＜中國＞制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20000681，規(guī)格為每粒 0.2 mg），每次 1 粒，每日 1 次，飯后服用。觀察組患者加用他達(dá)拉非片（商品名希愛力，Lilly del Caribe，Inc.，進(jìn)口藥品注冊證號 H20170285，規(guī)格為每片20 mg），每次 10 mg，每日 1 次。均以 4 周為 1個療程，共治療3 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)患者治療前后的殘余尿量、最大尿流率、平均尿流率、尿流量。采用國際前列腺癥狀評分（IPSS）評估患者治療前及治療第4，8，12 周的前列腺增生癥狀，IPSS 滿分35 分，得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。采集患者治療前后的空腹靜脈血各5 mL，采用KM－12B型高速離心機(jī)（德國索福公司）離心10 min，轉(zhuǎn)速為5 000 r／min，離心半徑為8 cm，分離，得血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測富半胱氨酸蛋白61（CYR61）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細(xì)胞介素 8（IL －8）水平，檢測儀器為Elx808 型多功能酶標(biāo)儀（美國Bio－Tek 公司），檢測試劑盒購于德國歐賽德生物。統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

療效判定［9］：顯效，患者尿頻、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困難等癥狀均消失，IPSS 評分減少≥60%；有效，上述癥狀均好轉(zhuǎn)，IPSS 評分減少20% ～59%；無效，患者上述癥狀均無明顯好轉(zhuǎn)，IPSS 評分減?。?0%?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

觀察組患者未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案1 例、自愿退出1例，對照組患者病情變化調(diào)整治療方案1 例、失訪2 例，均被剔除。結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

前列腺增生的首要治療原則為降低患者尿頻、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困難等癥狀對生活質(zhì)量的影響［7］。α1受體阻滯劑通過阻斷患者體內(nèi)的 α1受體，降低前列腺、膀胱及尿道平滑肌的張力，改善尿路動力性梗阻，以及尿頻、尿急等刺激癥狀［8］。坦索羅辛為經(jīng)典的α1受體阻滯劑，但單用α1受體阻滯劑治療，停藥后易反復(fù)［9］。因此，本研究中聯(lián)合應(yīng)用他達(dá)拉非。

表3 兩組患者尿流動力學(xué)指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of urodynamic parameters between the two groups（）

表3 兩組患者尿流動力學(xué)指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of urodynamic parameters between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 和表 5 同。Note:Compared with those before treatment， *P ＜ 0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別 殘余尿量（mL） 最大尿流率（mL／s） 平均尿流率（mL／s） 尿流量（mL）觀察組（n ＝49）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前47.23 ± 9.28 47.98 ± 9.12 0.401 0.689治療后28.12 ± 4.17*34.19 ± 5.19*6.357 0.000治療前8.13 ± 3.02 7.98 ± 2.87 0.251 0.803治療后13.87 ± 3.82*11.56 ± 3.39*3.148 0.002治療前4.03 ± 1.22 3.90 ± 1.17 0.535 0.594治療后8.17 ± 1.89*7.06 ± 1.79*2.969 0.004治療前124.03 ± 11.22 123.10 ± 12.09 0.393 0.695治療后228.17 ± 23.89*207.06 ± 21.79*4.544 0.000

表4 兩組患者IPSS 評分比較（，分）Tab.4 Comparison of IPSS scores between the two groups（，point）

表4 兩組患者IPSS 評分比較（，分）Tab.4 Comparison of IPSS scores between the two groups（，point）

組別觀察組（n ＝49）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前25.78 ± 4.38 26.45 ±4.47 0.746 0.458治療第 4 周17.09 ± 3.75*19.91 ±3.96*3.602 0.001治療第 8 周12.33 ± 3.15*14.31 ±3.06*3.139 0.002治療第12 周7.82 ± 2.03*9.62 ±2.26*4.129 0.000

表5 兩組患者血清學(xué)標(biāo)志物水平比較（）Tab.5 Comparison of serum markers levels between the two groups（）

表5 兩組患者血清學(xué)標(biāo)志物水平比較（）Tab.5 Comparison of serum markers levels between the two groups（）

組別CYR61（ng／L） VEGF（μg／L） IL－8（ng／L）觀察組（n ＝49）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前97.23±11.08 96.10±10.12 0.524 0.601治療后48.76±5.17*54.19±5.87*4.837 0.000治療前109.13±13.02 110.23±12.87 0.418 0.677治療后63.37±7.12*70.26±7.39*4.677 0.000治療前84.03±8.22 83.10±8.17 0.559 0.578治療后38.17±4.89*44.02±4.72*5.993 0.000

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效顯著提升，表明他達(dá)拉非能進(jìn)一步提高良性前列腺增生患者的療效。他達(dá)拉非作為磷酸二酯酶5 特異性抑制劑，可下調(diào)一氧化氮－環(huán)磷酸鳥苷信號通路，同時還可增強(qiáng)相應(yīng)激酶的通路活性，升高自主神經(jīng)的反應(yīng)性和膀胱傳入神經(jīng)的活性，糾正膀胱神經(jīng)功能的異常反射，改善患者的尿頻、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困難等癥狀［10－11］。另外，他達(dá)拉非還可抑制前列腺間質(zhì)細(xì)胞增生，松弛膀胱平滑肌，抑制平滑肌上皮細(xì)胞增殖［12］。觀察組患者的尿流動力學(xué)參數(shù)均顯著改善，且治療第4，8，12 周的IPSS評分均顯著低于對照組，表明他達(dá)拉非能顯著緩解患者的前列腺癥狀。

良性前列腺增生的發(fā)病伴隨著多種生物學(xué)標(biāo)志物成分的異常表達(dá)。VEGF 為血管通透因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖、血管形成等作用。在良性前列腺增生患者體內(nèi)，VEGF 水平呈高表達(dá)，通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管新生的作用。CYR61 是半胱氨酸家族中的一員，能激活患者體內(nèi)的Akt 信號通路，從而提高血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖水平，同時還對VEG 受體及蛋白水平具有調(diào)控作用，引起前列腺血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍、導(dǎo)致良性前列腺增生發(fā)生及臨床進(jìn)展，患者體內(nèi)CYR61 水平呈高表達(dá)［13－14］。良性前列腺增生疾病的病情進(jìn)展是炎性反應(yīng)參與的過程，伴隨多種炎性細(xì)胞因子水平的升高，其中IL－8 呈高表達(dá)。本研究中，觀察組加用他達(dá)拉非治療，患者的 CYR61，VEGF，IL－8 水平均顯著降低，從分子學(xué)角度證實(shí)了他達(dá)拉非治療良性前列腺增生療效較好。

綜上所述，他達(dá)拉非聯(lián)合坦索羅辛治療良性前列腺增生伴急性尿潴留療效較好，能改善患者的尿流動力學(xué)參數(shù)和 IPSS 評分，降低 CYR61，VEGF，IL －8 等血清學(xué)標(biāo)志物水平，且治療安全性良好。