鄧曉娟，蔣翠云，貝 寧，吳至成

（1. 海南省干部療養(yǎng)院·海南省老年病醫(yī)院，海南 ?？?571100； 2. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，海南 ?？?570102）

腦梗死是臨床常見的一種發(fā)生于中老年人群的腦血管意外性疾病，是腦部血流供應(yīng)突然中斷引起的腦組織缺血壞死，通常起病急促，表現(xiàn)為突然的頭痛、頭暈、耳鳴、意識障礙、昏迷等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和威脅患者的生命健康，是致殘的主要原因［1－2］。腦梗死患者由于腦部損傷還會繼發(fā)癲癇，對于腦梗死繼發(fā)癲癇患者應(yīng)給予積極、有效的干預(yù)措施，以緩解癲癇發(fā)作的癥狀和頻率［3］。左乙拉西坦為臨床常用成人癲癇治療藥物，通過對機(jī)體的苯二氮、γ－氨基丁酸、甘氨酸等多種神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)作用，并與相應(yīng)的神經(jīng)位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮抗癲癇作用［4－5］。左乙拉西坦對腦梗死繼發(fā)癲癇的治療效果欠佳，缺乏對腦部神經(jīng)組織功能的保護(hù)作用［3］。依達(dá)拉奉為臨床常用腦保護(hù)劑，具有較強(qiáng)的清除氧自由基的能力，對腦內(nèi)神經(jīng)有一定保護(hù)作用，臨床廣泛用于保護(hù)神經(jīng)功能缺損癥狀，治療效果良好，可穩(wěn)定神經(jīng)元電位，輔助治療癲癇［6］。本研究中探討了左乙拉西坦聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死繼發(fā)癲癇的療效，以及對患者癲癇發(fā)作情況的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT 和MRI 及血管造影等檢查確診為腦梗死，符合《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識 2019》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；伴有腦梗死繼發(fā)癲癇；對左乙拉西坦、依達(dá)拉奉等治療藥物無禁忌證?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺?。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他腦血管疾??；原發(fā)性認(rèn)知功能障礙、精神疾??；原發(fā)性癲癇；入組本研究前已接受類似藥物治療；基礎(chǔ)資料、臨床資料缺失或不完整。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；病情發(fā)生變化需改變治療方案；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取海南省干部療養(yǎng)院2018 年3 月至2020 年3 月收治的腦梗死繼發(fā)癲癇患者106 例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝53）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 53）

1.2 治療方法

兩組患者入院后均予腦梗死的常規(guī)治療，包括溶栓、控制血壓、調(diào)脂、抗血小板聚集等藥物治療。對照組患者口服左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20143177，規(guī)格為每片 0.25 g），每次 0.5 g，每日2 次，建議逐漸停藥。觀察組在對照組患者治療基礎(chǔ)上聯(lián)用依達(dá)拉奉注射液（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20031342，規(guī)格為每支 5 mL ∶10 mg）30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL 中靜脈滴注，每日2 次。兩組患者均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于治療前后，采用NATION9128W型數(shù)字化腦電圖檢測儀（上海諾誠醫(yī)療科技有限公司）檢測患者的癲癇發(fā)作頻率、癲癇樣放電數(shù)、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)。抽取患者療程開始前1 d、療程結(jié)束后1 d 空腹靜脈血各3 mL，抗凝，離心，分離得血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者的腦損傷標(biāo)志物［神經(jīng)烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（MMP－9）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）］水平，以及腦神經(jīng)營養(yǎng)因子［腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）］水平，檢測儀器為MR96B 型多功能酶標(biāo)儀（深圳邁瑞醫(yī)療器械公司），試劑盒購于廣州泛思生物科技有限公司。統(tǒng)計患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：參照《臨床診療指南：癲癇病分冊》［8］制訂。顯效：癲癇癥狀顯著減輕，發(fā)作頻率下降≥70%；有效：癲癇癥狀有一定改善，發(fā)作頻率下降40% ～70%；無效：癲癇癥狀和發(fā)作頻率均無顯著改善?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

觀察組自愿退出本研究1 例，病情發(fā)生變化改變治療方案1 例；對照組自愿退出2 例，失訪1 例；部分檢測結(jié)果缺失1 例。均予以剔除。結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者癲癇發(fā)作指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of epileptic seizure indexes between the two groups（）

表3 兩組患者癲癇發(fā)作指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of epileptic seizure indexes between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 和表 5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0. 05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別 癲癇發(fā)作頻率（次 ／周） 癲癇樣放電數(shù)（180／s） 累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)（180／s）觀察組（n ＝51）對照組（n ＝49）t 值P 值治療前7.29 ±1.98 7.01±1.93 0.716 0.476治療后2.76 ±0.74*3.57±0.91*4.892 0.000治療前15.11 ±3.10 15.78±3.47 1.019 0.311治療后7.12 ±2.09*9.08±2.16*4.612 0.000治療前7.65 ±2.11 7.01±1.93 1.581 0.117治療后3.09 ±0.86*3.97±0.93*4.915 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

腦梗死繼發(fā)癲癇是腦梗死患者康復(fù)過程中的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響預(yù)后。其發(fā)病機(jī)制主要為腦梗死后導(dǎo)致腦部神經(jīng)組織功能受損，引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞供血不足，從而引起腦組織缺血缺氧，同時還有一定程度的腦鈉泵衰竭，改變神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致神經(jīng)元過度除極化而發(fā)生癲癇性放電。腦梗死繼發(fā)癲癇主要受腦梗死引發(fā)的腦部神經(jīng)功能損傷、神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致［9］。繼發(fā)癲癇的持續(xù)發(fā)作，會進(jìn)一步加重對患者腦部功能的損傷。左乙拉西坦是臨床常用治療癲癇持續(xù)發(fā)作的藥物，通過對機(jī)體各種神經(jīng)元相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)作用，改變神經(jīng)元的異常放電，減少癲癇發(fā)作［10］。但單用對腦部損傷功能的恢復(fù)效果欠佳，有必要聯(lián)合其他輔助治療藥物進(jìn)一步提高療效。本研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉輔助左乙拉西坦治療，相比于單純的左乙拉西坦治療，臨床療效顯著提升，表明依達(dá)拉奉能進(jìn)一步提高腦梗死繼發(fā)癲癇的療效。依達(dá)拉奉是一種經(jīng)典的腦保護(hù)劑，可改善急性腦梗死后造成的神經(jīng)癥狀，作為新型的氧自由基清除劑，可有效清除患者腦組織中各型氧自由基，保護(hù)腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)組織細(xì)胞，以及未受損傷的神經(jīng)組織的功能，并對已損傷的神經(jīng)功能組織發(fā)揮修復(fù)和逆轉(zhuǎn)作用［11］。依達(dá)拉奉還對腦細(xì)胞釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有較強(qiáng)抑制作用，可穩(wěn)定腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，減少神經(jīng)元細(xì)胞異常放電，改善神經(jīng)功能，控制癲癇發(fā)作［12］。本研究中，觀察組患者的癲癇發(fā)作頻率、癲癇樣放電數(shù)、累及導(dǎo)聯(lián)數(shù)均顯著低于對照組，表明聯(lián)用依達(dá)拉奉治療患者的癲癇發(fā)作癥狀、頻率均得到了有效控制。

表4 兩組患者腦損傷標(biāo)志物NSE，MMP－9，GFAP 水平比較（，ng ／L）Tab.4 Comparison of NSE，MMP －9 and GFAP levels between the two groups（，ng ／L）

表4 兩組患者腦損傷標(biāo)志物NSE，MMP－9，GFAP 水平比較（，ng ／L）Tab.4 Comparison of NSE，MMP －9 and GFAP levels between the two groups（，ng ／L）

組別NSE MMP－9 GFAP觀察組（n ＝51）對照組（n ＝49）t 值P 值治療前101.98±12.92 100.23±11.76 0.707 0.481治療后60.22±8.01*66.85±8.48*4.021 0.000治療前70.43±7.23 71.13±7.65 0.470 0.639治療后40.90±5.87*44.91±6.05*3.364 0.001治療前24.31±5.02 23.19±5.62 1.052 0.295治療后9.76±2.87*12.03±2.91*3.927 0.000

表5 兩組患者腦神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF，GDNF，NGF 水平比較（）Tab.5 Comparison of BDNF，GDNF and NGF levels between the two groups（）

表5 兩組患者腦神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF，GDNF，NGF 水平比較（）Tab.5 Comparison of BDNF，GDNF and NGF levels between the two groups（）

組別BDNF（μg／L） GDNF（ng／L） NGF（ng／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n ＝51）對照組（n ＝49）t 值P 值6.93±2.12 7.29±2.55 0.769 0.444 16.61±3.87*13.16±3.79*4.502 0.000 107.27±12.34 109.13±13.18 0.729 0.468 219.65±22.36*195.33±21.87*5.496 0.000 39.23±4.06 38.15±4.95 1.195 0.235 69.33±8.19*64.23±7.98*3.152 0.002

腦梗死繼發(fā)癲癇的發(fā)病過程是一個腦損傷的發(fā)生、發(fā)展過程，伴有多種腦損傷標(biāo)志物水平的改變。NSE 存在于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，在正常生理狀況下，上述因子處于較低水平，當(dāng)機(jī)體存在腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時會顯著升高。MMP－9 水平的升高可降解Ⅳ型膠原層粘連蛋白等基質(zhì)成分，破壞機(jī)體血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致血管源性腦水腫，在腦血管疾病和腦損傷形成過程起重要作用。GFAP 主要存在于心肌細(xì)胞、腦細(xì)胞的小分子蛋白質(zhì)中，是腦內(nèi)細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物，可參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸等代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分解過程，當(dāng)患者腦梗死后出現(xiàn)神經(jīng)損傷，顱內(nèi)產(chǎn)生大量的脂肪酸類代謝物，此時GFAP 水平也會顯著升高［13］。本研究中，觀察組患者的 NSE，MMP－9，GFAP 水平均顯示低于對照組，表明依達(dá)拉奉能改善患者的腦損傷程度，具有腦保護(hù)優(yōu)勢。BDNF 是腦內(nèi)含量最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中參與神經(jīng)元的存活、生長、分化，在損傷后修復(fù)增殖過程中發(fā)揮重要作用，與機(jī)體的神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能密切相關(guān)［14］。GDNF可激活腦內(nèi)細(xì)胞傳導(dǎo)信號的途徑，起到保護(hù)神經(jīng)元的效果，在腦梗死等導(dǎo)致的顱內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷患者中，GDNF 呈現(xiàn)低水平表達(dá)［15］。NGF 能促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，加快神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)。本研究中，觀察組患者的BDNF，GDNF，NGF 水平均顯著高于對照組，進(jìn)一步證明依達(dá)拉奉對患者腦部神經(jīng)元的保護(hù)作用。觀察組增加依達(dá)拉奉治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死繼發(fā)癲癇療效較好，能改善患者的癲癇發(fā)作癥狀和頻率，降低機(jī)體腦損傷標(biāo)志物的水平，提高BDNF 水平，且治療安全性良好。