靳玉瑤，趙利斌△，王 娟

（1. 北京振東光明藥物研究院有限公司，北京 100085； 2. 山西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，山西 晉中 030619）

2011 年，我國新版藥品《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）實施以來，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與歐盟GMP 不斷接軌，我國制藥企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量也隨之不斷提升。近年來，我國通過歐盟GMP 認(rèn)證的企業(yè)數(shù)量也越來越多，但多為原料藥生產(chǎn)企業(yè)，制劑生產(chǎn)企業(yè)較少。可見，我國制劑生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)不斷與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，加速國際化進程。為此，綜述了歐盟GMP 體系的現(xiàn)狀，分析我國藥品生產(chǎn)企業(yè)（簡稱藥企）歐盟GMP 認(rèn)證的現(xiàn)狀，并提出了改進措施。

1 歐盟GMP 體系

1.1 監(jiān)管體系

歐盟作為歐洲國家的政治經(jīng)濟聯(lián)合體，對醫(yī)藥產(chǎn)品采取了統(tǒng)一的管理措施，所有成員國均具有相同的法規(guī)及GMP。歐盟要求所有醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)及進口必須通過許可，授權(quán)持有人必須遵守GMP 的原則和要求，并使用符合歐盟GMP 的車間生產(chǎn)藥品。對于GMP 檢查，歐盟各國有相同的質(zhì)量控制要求，且歐盟內(nèi)部時常組織多個國家聯(lián)合審計，確保檢查監(jiān)管水平的一致性。歐洲藥品管理局（EMA）與歐洲藥品質(zhì)量理事會（EDQM）是歐盟2 個不同的藥品監(jiān)督管理機構(gòu)。EMA 受理制劑產(chǎn)品的注冊和GMP 監(jiān)管。EDQM 是歐洲藥典（EP）及標(biāo)準(zhǔn)品的發(fā)布機構(gòu)，并負(fù)責(zé)原料藥的歐洲藥典適用性證書（CEP）申請注冊及 GMP 檢查。

歐盟為了解決歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟國家之間的藥品貿(mào)易問題，并促進會員國之間的藥品貿(mào)易，于1970 年加入國際藥品認(rèn)證合作組織（PICS）。截至2017 年3 月，美國食品藥物管理局（FDA）完成了對28 個歐盟成員國藥品檢查機構(gòu)能力的評估，與歐盟已達(dá)成互認(rèn)協(xié)議。自2017 年11 月1 日起，歐盟成員國與FDA 均不會重復(fù)檢查對方已執(zhí)行的檢查，包括已上市的各種人用藥物制劑（如片劑、膠囊劑、軟膏劑、注射劑等）、已上市的生物制品、中間體、活性藥物成分及原料藥、獸藥。預(yù)計到2022 年，人用疫苗、血漿衍生物也將被納入其中。

歐盟對GMP 的管理非常嚴(yán)謹(jǐn)，1972 年頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范總則》，用于指導(dǎo)歐洲共同體（簡稱歐共體）國家的藥品生產(chǎn)，1983 年進行了大幅修改。1989 年，第1 版歐盟GMP 出版，收載于歐盟藥物管理規(guī)則和規(guī)章 EudraLex － Volume 4［1］，并不斷進行補充和修訂。詳見表1。

表1 1965 年至2017 年歐盟GMP 相關(guān)法規(guī)準(zhǔn)則Tab.1 List of EU GMP relevant regulations and guidelines from 1965 to 2017

歐盟GMP 的現(xiàn)場檢查由歐盟各成員國的專職檢查員承擔(dān)［2－3］，制劑制造商或進口商必須獲得授權(quán)才能制造或進口產(chǎn)品，且必須經(jīng)過GMP 檢查，檢查頻率一般為2 ～3 年 1 次。原料藥的 GMP 檢查基于風(fēng)險評估，無風(fēng)險或風(fēng)險非常小的原料藥無需進行GMP 檢查，若產(chǎn)品有風(fēng)險（如無菌原料藥），或歷史上檢查有重大缺陷，或產(chǎn)品有過投訴、召回、大量退貨等，會被重點檢查。

1.2 獨特的受權(quán)人制度

歐盟自1975 年開始實施受權(quán)人制度，這種制度能有效保證企業(yè)各級人員履行質(zhì)量職責(zé)，保障藥品質(zhì)量，現(xiàn)已成為歐盟GMP 體系的核心。受權(quán)人是獨立于生產(chǎn)、質(zhì)量管理體系之外的第三方監(jiān)控體系，主要對企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行審計及監(jiān)控。受權(quán)人由歐盟指令及成員國法律授權(quán)，對藥品質(zhì)量承擔(dān)最終責(zé)任，法律地位非常高，可由獨立于生產(chǎn)部門、質(zhì)量控制部門以外的企業(yè)全職人員或外聘專職受權(quán)人擔(dān)任。歐盟2001／83／EC 指令對受權(quán)人管理作出了全面、原則性要求［4］：第41 條規(guī)定，藥品生產(chǎn)許可的申請人至少必須有1 名受權(quán)人為其服務(wù)；第48 條規(guī)定，各成員國應(yīng)采取各種有效措施，以確保生產(chǎn)許可持有人長期、持續(xù)地?fù)碛兄辽? 名受權(quán)人的服務(wù)；第51 條明確規(guī)定，受權(quán)人要對每批藥品生產(chǎn)的合法性及產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。受權(quán)人需要負(fù)責(zé)審核藥品生產(chǎn)相關(guān)的所有重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、驗證方案和報告、檢驗方法等，保證生產(chǎn)的產(chǎn)品符合歐盟標(biāo)準(zhǔn)，并與申報資料保持一致，且會定期對藥廠進行檢查。在GMP 指南附錄16［1］中，也對受權(quán)人確認(rèn)及批放行作了詳細(xì)規(guī)定：受權(quán)人要對每批產(chǎn)品生產(chǎn)的合法性、合規(guī)性進行確認(rèn)，并對生產(chǎn)管理過程、質(zhì)量管理過程及該批產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的其他一切因素進行監(jiān)管［5］。對于不能完成職責(zé)的受權(quán)人，成員國可通過行政管理或懲戒手段對該名受權(quán)人進行暫時停職處理［3］。

2 我國與歐盟GMP 制度的差異

歐盟注重動靜結(jié)合的控制，不僅對車間體系等靜態(tài)管理要求嚴(yán)格，對生產(chǎn)過程的每個步驟都嚴(yán)格要求，我國則更注重靜態(tài)控制；歐盟對無菌產(chǎn)品的要求較高，所采用的一些專業(yè)技術(shù)，如隔離操作和吹灌封技術(shù)我國還未涉及；歐盟在GMP 認(rèn)證時通常分為體系認(rèn)證和產(chǎn)品認(rèn)證，我國強制進行GMP 體系認(rèn)證，但藥品認(rèn)證方面還有所欠缺；歐盟審計工作更注重防患于未然，要求對所有可能發(fā)生的隱患要做出預(yù)案，且對質(zhì)量風(fēng)險管理具有前瞻性和回顧性，我國還不夠完善，仍需改善［6－9］。

3 我國與印度藥企的歐盟GMP 認(rèn)證現(xiàn)狀分析

3.1 接受歐盟GMP 檢查情況比較

截至2019 年 12 月 31 日，我國藥企共接受歐盟GMP 檢查516 次（按檢查結(jié)束日查詢），獲得歐盟GMP認(rèn)證合格證書473 個，不合格聲明43 個，不合格率為8.33%。2010 年后，我國藥企獲得歐盟GMP 證書的數(shù)量持續(xù)增加，2018 年接受檢查次數(shù)最多（92 次），表明歐洲市場對中國生產(chǎn)原料藥及制劑產(chǎn)品的需求在不斷增加；2016 年起，我國藥監(jiān)部門開始實施“雙隨機”突擊檢查及不告知飛行檢查政策，且力度不斷加大，國內(nèi)藥企GMP 管理體系的完善程度和實施水平明顯改善，通過國際高端GMP 認(rèn)證的能力顯著提高，我國收到歐盟GMP 檢查不合格聲明的比例也大幅下降。印度藥企接受歐盟GMP 檢查共783 次，獲得GMP 認(rèn)證合格證書744 個，不合格聲明 39 個，不合格率為 4.98% 。2005 年至2019 年接受檢查的次數(shù)逐年上升。詳見表2?？梢?，印度接受檢查的次數(shù)及獲得GMP 證書的數(shù)量均遠(yuǎn)超我國，且不合格率較我國低。我國接受歐盟GMP 檢查的藥企以原料藥生產(chǎn)企業(yè)為主，制劑生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量在近幾年有所增加。印度接受檢查的制劑生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)已超過原料藥生產(chǎn)企業(yè)，尤其是從2017 年開始，接受歐盟GMP檢查的制劑生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量迅速增加。中印兩國均為人口大國，也是藥品出口大國，我國應(yīng)加快制劑生產(chǎn)企業(yè)國際認(rèn)證的速度，為我國制劑產(chǎn)品的出口提供保障。

表2 2005 年至2019 年中國和印度藥企接受歐盟GMP檢查情況Tab.2 Statistics of Chinese and Indian pharmaceutical manufactures accepting the EU GMP inspection from 2005 to 2019

3.2 主要缺陷分析

EudraLex－ Volume 4 規(guī)定了 EC 指令 2003 ／94 ／EC和91／412／UNECE 中規(guī)定用于人類和獸用藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的原則和底線。各成員國根據(jù)此卷規(guī)定對藥企進行檢查，對不符合歐盟GMP 要求的藥企發(fā)布不合格聲明［10］。截至 2019 年 12 月 31 日，我國共收到 43 個不合格聲明報告，去除1 個重復(fù)報告，共有42 份有效報告。其中包括原料藥生產(chǎn)企業(yè)39 個，制劑生產(chǎn)企業(yè)1 個，其他企業(yè)2 個。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，企業(yè)存在1 項重大缺陷，或者4 項以上主要缺陷，則會被認(rèn)定為不符合歐盟GMP 標(biāo)準(zhǔn)。

原料藥生產(chǎn)企業(yè)：共收到不合格聲明39 份，占原料藥生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的11.93%，其中24 份聲明中包括重大缺陷，占聲明總數(shù)的61.54%。重大缺陷最多的方面為質(zhì)量管理，包括質(zhì)量保證系統(tǒng)缺陷、質(zhì)量控制系統(tǒng)缺陷、供應(yīng)鏈質(zhì)保監(jiān)管不佳、儲存環(huán)境控制不當(dāng)、藥品穩(wěn)定性不佳等；其次為污染方面，包括交叉污染、清潔不當(dāng)導(dǎo)致的雜質(zhì)污染、微生物污染、對污染的管理措施不足等；記錄方面，包括重要數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)偽造、數(shù)據(jù)無追溯性、無偏差記錄等；設(shè)施設(shè)備方面，包括不足以支持藥品生產(chǎn)、損壞、設(shè)計缺陷、維護與清潔不當(dāng)。主要缺陷涉及廣泛，除重大缺陷中包括的質(zhì)量管理缺陷、污染缺陷、記錄缺陷、設(shè)施設(shè)備缺陷外，還包括儀器校正、標(biāo)準(zhǔn)品管理、工藝驗證、偏差管理、供應(yīng)商資質(zhì)、變更控制、對投訴的管理、純化水系統(tǒng)、物料管理、關(guān)鍵人員資質(zhì)、標(biāo)簽標(biāo)識不準(zhǔn)確或缺失、電子原始數(shù)據(jù)保存不當(dāng)、混批不規(guī)范等方面?？梢姡|(zhì)量管理是原料藥生產(chǎn)中最重要的部分，也是最容易出現(xiàn)重大缺陷的部分；其次為生產(chǎn)記錄，應(yīng)保證數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可追溯性，禁止數(shù)據(jù)造假；此外，廠房設(shè)施設(shè)備、上游供應(yīng)商資質(zhì)、工藝等也為重要檢查部分。

制劑生產(chǎn)企業(yè)：共得到不合格聲明1 份，占總制劑生產(chǎn)企業(yè)的0.67%。重大缺陷體現(xiàn)在產(chǎn)品貨架期質(zhì)量不穩(wěn)定，出現(xiàn)變色現(xiàn)象，且未對質(zhì)量不穩(wěn)定原因進行調(diào)查；此外，也未進行市場剩余產(chǎn)品的風(fēng)險評估。因此，在產(chǎn)品生產(chǎn)中，不僅要重視車間的體系建設(shè)，還應(yīng)重視產(chǎn)品的質(zhì)量管理。

4 對我國藥企的啟示

4.1 重視車間硬件設(shè)施建設(shè)

歐盟認(rèn)為，高標(biāo)準(zhǔn)的硬件可避免人員操作的隨意性［11］。車間建設(shè)時需選擇國內(nèi)領(lǐng)先技術(shù)水平、滿足歐盟標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備，且需通過相關(guān)技術(shù)人員對設(shè)備型號、材質(zhì)等嚴(yán)格把關(guān)。車間應(yīng)嚴(yán)格按歐盟GMP 要求進行建設(shè)與改造，如空調(diào)系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)、水系統(tǒng)等，不僅要做好工藝布局的審核，還要做好施工質(zhì)量的檢查驗收，并做好相關(guān)記錄［12］。

4.2 重視文件記錄

歐盟官方對藥企進行GMP 現(xiàn)場檢查的時間僅有4 d，但需要檢查整個GMP 體系文件。故企業(yè)要滿足GMP 要求，需要進行硬件與軟件改造，充分做好前期準(zhǔn)備工作，完善質(zhì)量管理體系的建設(shè)及文件整理。檢查中最重要的一部分即為文件記錄，記錄缺失、偽造等都會給企業(yè)的GMP 體系建設(shè)、信譽度及其他藥品的國內(nèi)外銷售造成嚴(yán)重不利影響，且短時間內(nèi)不易消除［13］。因此，企業(yè)應(yīng)高度重視文件記錄的完整性、真實性、及時性和可追溯性。

4.3 重視產(chǎn)品風(fēng)險評估

歐盟GMP 檢查注重防患于未然與風(fēng)險評估。只要數(shù)據(jù)與文件規(guī)定及生產(chǎn)條件不符，都一律視為偏差，所有偏差都應(yīng)調(diào)查清楚，并啟動糾正與預(yù)防措施程序，在確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響后才可放行［14］。質(zhì)量保證人員應(yīng)對偏差情況進行匯總和分析，并將其作為培訓(xùn)的主要內(nèi)容，從中吸取教訓(xùn)，積累經(jīng)驗，避免相同偏差再次發(fā)生。

4.4 重視生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制

歐盟質(zhì)量監(jiān)管重視藥品溯源性，藥品生產(chǎn)過程中使用到的原料、輔料、藥品包裝材料等，下游企業(yè)均需追溯上游企業(yè)，確保藥品的最終質(zhì)量，尤其是我國的中藥產(chǎn)品，成分復(fù)雜，作用機制不明確，活性物質(zhì)不確定。歐盟規(guī)定，符合要求的傳統(tǒng)草藥進行歐盟注冊時可適當(dāng)減免臨床及非臨床試驗，但藥品質(zhì)量與傳統(tǒng)使用歷史無關(guān)，需要從藥材開始，到生命周期結(jié)束，全生產(chǎn)鏈控制藥品質(zhì)量［15］。

4.5 加強制劑生產(chǎn)企業(yè)國際認(rèn)證

目前，我國通過歐盟GMP 認(rèn)證的制劑生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量仍較少，遠(yuǎn)不及我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)和印度制劑生產(chǎn)企業(yè)。為使我國制劑產(chǎn)品快速走出國門，應(yīng)加大力度進行制劑生產(chǎn)企業(yè)的國際注冊［16］。制劑生產(chǎn)較原料藥周期長、過程復(fù)雜，應(yīng)更加重視生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理。另外，還應(yīng)加強產(chǎn)品貨架期管理，保證藥品整個生命周期的質(zhì)量穩(wěn)定性。