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        動態(tài)監(jiān)測FLT3-ITD基因突變在急性髓系白血病中的意義*

        2021-07-15 02:02:58馮硯平
        黑龍江醫(yī)藥 2021年13期
        關(guān)鍵詞:基因突變白細(xì)胞白血病

        王 楠,馮硯平

        1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.中山市人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心,廣東 中山 528400

        FMS樣酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase 3,F(xiàn)LT3)基因定位于13號染色體長臂(13q12),屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員,在造血中具有重要作用,可通過激活細(xì)胞增殖途徑進(jìn)而促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖[1-2]。FLT3突變是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中常見的基因突變之一[3],在成人急性髓系白血?。ˋML)中的檢出率約30%,突變形式主要為FLT3的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列(fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication,F(xiàn)LT3-ITD)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(fms-like tyrosine kinase 3-tyrosine kinase domain,F(xiàn)LT3-TKD)點(diǎn)突變,F(xiàn)LT3-ITD是最常見的突變形式,在AML中檢出率為25%[4-5]。FLT3-ITD突變后,會持續(xù)性激活FLT3,導(dǎo)致多種下游通路異常激活[1],引起造血干細(xì)胞異常增殖、凋亡受抑和分化受阻,導(dǎo)致白血病的發(fā)生發(fā)展。含有FLT3-ITD的AML患者通常表現(xiàn)為初診時白細(xì)胞計(jì)數(shù)高,骨髓原始細(xì)胞比例高以及正常核型。FLT3-ITD是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素,與常規(guī)化療后復(fù)發(fā)率高和生存期短相關(guān)。通過分析33例FLT3-ITD陽性AML患者的臨床特征,療效情況,治療前后FLT3-ITD基因的變化,探討監(jiān)測FLT3-ITD基因突變對AML患者臨床治療的意義。

        1 對象與方法

        1.1 病例來源

        收集2016年6月—2019年6月中山市人民醫(yī)院收治的178例初診AML患者(排除診斷為急性髓系白血病M3型、急性混合細(xì)胞白血病及實(shí)驗(yàn)室檢查資料不完整者)。AML診斷按照WHO和FAB分型。

        1.2 總DNA提取和基因突變檢測

        采集AML患者初診時及化療2個療程后的新鮮骨髓2 ml,用淋巴細(xì)胞分離液分離單個核細(xì)胞,使用血液、細(xì)胞基因組DNA提取試劑盒(天根生化科技有限公司)提取DNA約0.3μg/μL,置于-80℃保存。FLT3-ITD基因由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行PCR擴(kuò)增聯(lián)合一代測序進(jìn)行確定。

        1.3 治療方案及療效判斷

        高白細(xì)胞患者在治療首先采用羥基脲或聯(lián)合白細(xì)胞單采清除術(shù)處理。根據(jù)患者的年齡及骨髓增生情況,采用常規(guī)劑量的IA[去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷(Ara-C)]、DA(柔紅霉素、Ara-C)、HAA(高三尖杉酯堿、阿克拉霉素、Ara-C)、CAG(G-CSF、Ara-C、阿克拉霉素)及DCAG(地西他濱、G-CSF、Ara-C、阿克拉霉素)等方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療。根據(jù)誘導(dǎo)治療的效果以及遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層,預(yù)后良好組患者采取鞏固化療(中大劑量Ara-C或標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)等方案)6-8療程,預(yù)后不良或有合適供者的預(yù)后中等組患者,緩解后采用造血干細(xì)胞移植,無移植條件的患者采用聯(lián)合化療。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料如果符合正態(tài)分布,采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。

        2 結(jié)果

        2.1 患者的臨床特征比較

        除M3型外共有AML患者232例,資料完整、可隨訪的患者共有178例,其中初診時檢測到FLT3-ITD陽性患者為33例,占18.5%(33/178)。初診FLT3-ITD陽性與初診FLT3-ITD陰性患者在發(fā)病年齡、性別、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FLT3-ITD陽性患者初診時的中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)(P<0.01)、骨髓原始細(xì)胞比例(P<0.01)及乳酸脫氫酶水平(P<0.01)明顯高于FLT3-ITD陰性患者,見表1。

        表1 初診FLT3-ITD陽性與FLT3-ITD陰性患者的臨床特征比較

        2.2 治療效果比較

        33例FLT3-ITD陽性患者和145例FLT3-ITD陰性患者均經(jīng)過2療程誘導(dǎo)化療,化療結(jié)束2周后檢測FLT3-ITD基因突變。根據(jù)檢測結(jié)果,又將FLT3-ITD陽性組分為:初診突變陽性/治療后陽性組(陽性/陽性)和初診突變陽性/治療后陰性組(陽性/陰性)。其中,陽性/陽性組患者5例,1例PR,4例NR;陽性/陰性組患者28例,14例CR,8例PR,6例NR,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2,表3。

        表2 初診FLT3-ITD陽性與FLT3-ITD陰性患者誘導(dǎo)化療緩解率比較

        表3 初診突變陽性/治療后陽性組和初診突變陽性/治療后陰性組患者誘導(dǎo)化療緩解率比較

        3 討論

        FLT3是跨膜配體激活的受體酪氨酸激酶,通常由造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞表達(dá),并且在髓系和淋巴系發(fā)育的早期階段發(fā)揮重要作用。細(xì)胞外配體(FLT3配體)通過各種信號途徑(包括PI3K,RAS和STAT5)結(jié)合并激活FLT3,從而促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖和分化。在大約30%的初診AML病例中發(fā)現(xiàn)FLT3突變,主要以ITD(約25%)的形式出現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示在178名初診AML患者中,發(fā)生FLT-ITD突變的患者為18.5%,略低于國內(nèi)其他報(bào)道,存在的差異可能與樣本量不同有關(guān)。由于FLT3-ITD突變可持續(xù)性激活FLT3激酶活性,導(dǎo)致AML的增殖和存活,所以存在FLT3-ITD突變的AML患者通常表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高的特點(diǎn)[7]。本研究顯示,與FLT3-ITD突變陰性的患者相比,F(xiàn)LT3-ITD突變陽性患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和骨髓原始細(xì)胞比例顯著升高。另外,本研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)LT3-ITD突變陽性組患者的外周血乳酸脫氫酶(LDH)水平顯著高于陰性組。而高白細(xì)胞計(jì)數(shù)和LDH被認(rèn)為是AML早期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素[8-9],這也說明了FLT3-ITD突變陽性屬于高危AML,預(yù)后不良。

        目前認(rèn)為,F(xiàn)LT3-ITD突變是AML預(yù)后不良的分子學(xué)標(biāo)志之一[10]。已經(jīng)有一些報(bào)道表明FLT3-ITD突變患者常規(guī)化療后緩解率低,預(yù)后差。國內(nèi)的一項(xiàng)374例AML(排除M3)患者的研究指出,F(xiàn)LT3-ITD突變陽性患者的CR率為52.3%,顯著低于FLT3-ITD陰性患者的71.2%[11]。本研究根據(jù)患者的年齡及骨髓增生情況,采用DA、IA、HAA、CAG及DCAG等方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療。結(jié)果顯示,在經(jīng)過兩療程誘導(dǎo)化療后,F(xiàn)LT3-ITD陽性組患者CR率為42.4%,低于陰性組的CR率58.6%。本研究又在化療結(jié)束2周后,檢測患者FLT3-ITD基因突變。結(jié)果顯示,初診突變陽性/治療后陽性組(陽性/陽性)和初診突變陽性/治療后陰性組(陽性/陰性)在療效方面也有顯著差異。陽性/陽性組患者5例,1例PR,4例NR;陽性/陰性組患者28例,14例CR,8例PR,6例NR。這說明FLT3-ITD突變持續(xù)陽性與患者緩解率低相關(guān),可能由于常規(guī)化療無法清除FLT3-ITD突變的白血病細(xì)胞,導(dǎo)致疾病無法緩解。這一類患者需要及時更換治療方案,以便獲得更好的療效,延長生存時間。幾項(xiàng)國外的研究指出[12-13],在AML疾病過程中,F(xiàn)LT3-ITD突變狀態(tài)會發(fā)生改變,并對疾病預(yù)后有重要的提示作用。他們認(rèn)為,一些患者在初診時FLT3-ITD突變檢測呈現(xiàn)陰性,但是當(dāng)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)時,F(xiàn)LT3-ITD檢測則呈現(xiàn)陽性,并與預(yù)后不良相關(guān)。出現(xiàn)這種變化的機(jī)制尚不清楚,一種可能性是在初診時,骨髓中可能存在具有FLT3突變的白血病細(xì)胞,其數(shù)量很少,低于評估FLT3的檢測水平。這些FLT3突變的白血病細(xì)胞經(jīng)過常規(guī)化療后具有優(yōu)于野生型對應(yīng)細(xì)胞的生存優(yōu)勢,并最終成為顯性克隆。這一類患者對于常規(guī)化療方案往往治療效果差,預(yù)后不良,復(fù)發(fā)后中位生存期通常少于5個月[14-15]。所以,建議對所有AML患者在病程中重復(fù)測試FLT3-ITD突變,以監(jiān)測突變狀態(tài)。

        綜上所述,F(xiàn)LT-ITD突變在AML中發(fā)生率高,預(yù)后差,動態(tài)監(jiān)測AML患者的FLT3-ITD突變具有重要的臨床意義,可以幫助臨床醫(yī)生進(jìn)一步了解患者疾病狀態(tài)、分析治療效果以及評估疾病預(yù)后,制定更加有效合理的治療方案,提高患者的生存期。

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