董曉立，李愷煇，郭強(qiáng)，費(fèi)凌霞，胡湘蜀，李花，郭靜，趙黎明，金洋，張佩琪

額葉癲癇約占大腦皮層局灶性癲癇的30%，發(fā)病率僅次于顳葉癲癇[1]。額葉癲癇的癥狀表現(xiàn)多種多樣，致癇網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜多變；因此，額葉癲癇致癇灶術(shù)前定位很困難，而起源于前額葉的癲癇發(fā)作尤其如此[2-3]。額間溝(intermediate Imfs，Imfs)位于額中回前部，向前延伸至額極；額間溝局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)所致癲癇臨床較為少見。為此，本研究對廣東三九腦科醫(yī)院2016年5月—2019年9月收治的5例額間溝FCD致癲癇患者的發(fā)作癥狀學(xué)、視頻腦電圖(video electroencephalogram，V-EEG)、立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalogram，SEEG)、術(shù)后隨訪等資料進(jìn)行回顧分析，以提高對額間溝起源癲癇的認(rèn)識(shí)水平，并對Chauvel額葉癲癇癥狀學(xué)分組體系進(jìn)行補(bǔ)充。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男4例，女1例；起病年齡2～7歲，平均起病年齡4.4歲；病程14～27年，中位數(shù)為14年；3例患者的致癇灶為右側(cè)額間溝，2例患者為左側(cè)額間溝；均已行手術(shù)治療(表1)。由3名及以上多年從事癲癇專科診治的癲癇中心主任、副主任或主治醫(yī)師根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)、V-EEG、癥狀學(xué)在 Ⅰ 期評估時(shí)做出定位診斷，致癇灶明確的患者行病灶或致癇灶切除術(shù)；但根據(jù) Ⅰ 期評估致癇灶難以定位的患者，進(jìn)一步行一側(cè)或雙側(cè)半球電極植入術(shù)，經(jīng)SEEG證實(shí)致癇灶為左側(cè)或右側(cè)額間溝后，行射頻熱凝毀損術(shù)或致癇灶切除術(shù)。

表1 本組5例患者的臨床資料

1.2 方法

1.2.1 Ⅰ期評估 詳細(xì)詢問并記錄患者的臨床資料。5例患者均行V-EEG或長程視頻腦電圖監(jiān)測(清晰記錄患者慣常發(fā)作3次以上)、頭部MRI薄層掃描、正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(positron emission tomography，PET-CT)檢查；對判斷致癇區(qū)在語言優(yōu)勢半球的患者，酌情行Wada試驗(yàn)或語言fMRI定位Broca區(qū)。V-EEG檢查采用日本光電32通道數(shù)字化V-EEG系統(tǒng)，按國際10-20系統(tǒng)放置頭皮電極；V-EEG至少監(jiān)測48 h，記錄3次及以上發(fā)作，視頻與腦電同步數(shù)字信號(hào)儲(chǔ)存于計(jì)算機(jī)硬盤中，事后回放分析。經(jīng)癲癇中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論分析，對于致癇灶明確且遠(yuǎn)離腦功能區(qū)的患者，直接行手術(shù)切除；對于致癇區(qū)域不能確認(rèn)或存在電-臨床表現(xiàn)與病灶不相符，或考慮致癇灶位于重要功能區(qū)需行射頻熱凝術(shù)的患者，建議進(jìn)一步行SEEG電極植入。由癲癇中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，提出致癇灶或致癇網(wǎng)絡(luò)假設(shè)及需要鑒別的致癇區(qū)域，確定SEEG的覆蓋范圍并設(shè)計(jì)電極方案，再經(jīng)癲癇中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論修定SEEG方案。本組患者均懷疑致癇區(qū)在額葉，顱內(nèi)電極均有穿過一側(cè)或兩側(cè)額間溝。

1.2.2 Ⅱ期評估 對于 Ⅰ 期評估后，需要行SEEG電極植入的患者，經(jīng)癲癇中心神經(jīng)外科立體定向機(jī)器人輔助系統(tǒng)引導(dǎo)下植入SEEG電極[4]，之后行顱內(nèi)腦電圖長程監(jiān)測，記錄間歇期及發(fā)作期的腦電圖表現(xiàn)。由癲癇中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，分析患者間歇期、發(fā)作期的SEEG，結(jié)合頭部MRI病灶、PET-CT低代謝區(qū)、運(yùn)動(dòng)和語言功能評估等結(jié)果，必要時(shí)結(jié)合皮層電刺激輔助致癇區(qū)、語言功能區(qū)確定，明確致癇灶，確定熱凝毀損方案，或設(shè)計(jì)切除方案，完成 Ⅱ 期評估。

1.2.3 射頻熱凝術(shù)及病灶切除術(shù) 經(jīng)Ⅰ期評估致癇灶明確或經(jīng)濟(jì)條件有限的患者，進(jìn)一步行病灶+致癇灶切除術(shù)。對于病灶難以確認(rèn)者行SEEG，經(jīng)癲癇中心學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論分析確定致癇灶為左側(cè)或右側(cè)額間溝后，再行顱內(nèi)電極射頻熱凝術(shù)或病灶+致癇灶切除術(shù)。

1.2.4 術(shù)后療效評定 術(shù)后對患者進(jìn)行持續(xù)隨訪，了解并記錄患者癲癇發(fā)作的頻率、表現(xiàn)及術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后癲癇控制效果采用Engel分級(jí)法進(jìn)行評定。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)療效 本組患者中，3例患者的致癇灶為右側(cè)額間溝，2例患者為左側(cè)額間溝；3例患者行SEEG電極植入確認(rèn)一側(cè)額間溝為致癇灶；1例患者行射頻熱凝毀損術(shù)，4例患者行致癇灶切除術(shù)。5例患者術(shù)后隨訪14～45個(gè)月，療效均達(dá)為Engel Ⅰa級(jí)。

2.2 解剖-電-臨床關(guān)聯(lián)分析 本組患者中，出現(xiàn)恐懼表情2例、復(fù)雜運(yùn)動(dòng)2例、雙側(cè)強(qiáng)直5例、植物神經(jīng)癥狀2例。其中病例1、3、4患者的運(yùn)動(dòng)癥狀學(xué)表現(xiàn)相同，均表現(xiàn)為強(qiáng)直(累及面肌、頸肌、軀干肌、四肢近端肌)；但病例1、4患者均出現(xiàn)恐懼表情，而病例3患者不明顯。病例1患者的腦電圖間歇期放電為右半球，右前頭顯著，發(fā)作期腦電圖無側(cè)向性；頭部MRI顯示右側(cè)額間溝信號(hào)異常，PET-CT顯示右前額、右頂下小葉低代謝；為明確致癇灶，排除右眶額、右頂下小葉致癇的可能，進(jìn)一步行SEEG右額葉電極植入，SEEG監(jiān)測顯示右側(cè)額間溝為致癇灶。病例3患者的腦電圖間歇期放電為雙前頭，左前頭顯著，發(fā)作期呈彌漫性；頭部MRI示雙前額異常信號(hào)，PET-CT示雙前額均低代謝；Ⅰ期評估難以確定致癇灶，患者Wada試驗(yàn)也難以配合，進(jìn)一步行SEEG監(jiān)測確認(rèn)左側(cè)額間溝為致癇灶，行左側(cè)額葉致癇灶切除術(shù)，同時(shí)注意保護(hù)語言區(qū)。病例4患者的腦電圖間歇期放電為右前頭部，發(fā)作期無側(cè)向性；頭部MRI示右側(cè)額間溝FCD，但PET-CT示右側(cè)額間溝、右額內(nèi)側(cè)面SMA區(qū)均低代謝；為進(jìn)一步行射頻熱凝毀損及排除SMA區(qū)為致癇灶的可能性行SEEG電極植入，證實(shí)右側(cè)額間溝為致癇灶，行溝底型FCD射頻熱凝毀損術(shù)。病例2患者的腦電圖間歇期放電為右前頭部，癥狀學(xué)有復(fù)雜運(yùn)動(dòng)、植物神經(jīng)癥狀、一側(cè)肢體強(qiáng)直及肌張力障礙，發(fā)作期腦電圖示右前頭部起源；頭部MRI及PET-CT均顯示右側(cè)額間溝病變，予以手術(shù)切除致癇灶，術(shù)后隨訪效果達(dá)Engel Ⅰa級(jí)。病例5患者的腦電圖間歇期放電在左半球，左前頭部顯著，發(fā)作期放電為左前頭部起源；癥狀學(xué)有復(fù)雜運(yùn)動(dòng)、植物神經(jīng)癥狀；頭部MRI及PET-CT均示左側(cè)額間溝病變；雖然患者既往有腦外傷病史，右側(cè)額葉外側(cè)面有小軟化灶及膠質(zhì)增生，但患者癲癇發(fā)作是與左前額相關(guān)，建議行SEEG進(jìn)一步證實(shí)致癇灶并行熱凝毀損治療，因患者的經(jīng)濟(jì)條件不允許，故予以直接手術(shù)切除左側(cè)額葉病灶+致癇灶，并保護(hù)語言區(qū)。5例患者的術(shù)前術(shù)后頭部MRI T2Flair檢查見圖1。

A：術(shù)前；B：術(shù)后，軸位、冠狀位、矢狀位T2Flair薄層掃描(紅色箭頭所指為致癇灶：額間溝)

3 討 論

額葉皮層的解剖大體分為三部分，包括：背外側(cè)面、內(nèi)側(cè)面和低面。Imfs位于額中回的中部前方，向前延及額極，進(jìn)一步向腹側(cè)終止于內(nèi)側(cè)額緣溝(medial frontomarginal sulcus,mfms)，尾端緊鄰額上溝的前部，部分病例兩者可以相互融合[5]。Imfs分為前方的額間溝垂直支(intermediate frontal sulcus-vertical ramus,Imfs-v)和向后延伸的額間溝水平支(intermediate frontal sulcus-horizontal ramus,Imfs-h)(圖2)。在細(xì)胞構(gòu)筑層面，額間溝前端垂直支的大部分位于Brodmann 10區(qū)，向后小部分及水平支位于9/46區(qū)[6]。在Talairach坐標(biāo)系[7-8]中可見額間溝跨越A、B兩區(qū)(圖3)。

CS：central sulus，中央溝；sprs：superior precentral sulcus，中央前上溝；iprs:inferior precentral sulcus，中央前下溝；SFS：superior frontal sulcus，額上溝；IFS：inferior frontal sulcus，額下溝；imfs-h：intermediate frontal sulcus-horizontal segment，額間溝水平支；lmfs-v：intermediate frontal sulcus-vertical segment，額間溝垂直支；mfms：medial frontomarginal sulcus，額緣內(nèi)側(cè)溝；ifms：intermediate frontomarginal sulcus，額緣中間溝

在Talairach坐標(biāo)系中，額間溝跨越A、B兩區(qū)(白色箭頭所指MRI高信號(hào)區(qū)為右側(cè)部分額間溝)

研究發(fā)現(xiàn)，額葉癲癇發(fā)作癥狀學(xué)與額葉解剖上沿喙-尾軸的解剖層級(jí)分布相一致[9-10]。根據(jù)癥狀學(xué)及其對應(yīng)的受累腦區(qū)可以將額葉癲癇分組，但這些分組并無明顯界限，而是沿喙-尾軸呈明顯頻譜漸變分布；如致癇灶結(jié)構(gòu)靠前，癥狀學(xué)會(huì)出現(xiàn)機(jī)械性協(xié)調(diào)性姿勢運(yùn)動(dòng)(過度運(yùn)動(dòng)、自動(dòng)運(yùn)動(dòng)等)；發(fā)作起始靠后，癥狀學(xué)會(huì)出現(xiàn)基本運(yùn)動(dòng)癥狀(強(qiáng)直、陣攣、偏轉(zhuǎn)、肌張力障礙)；肢體遠(yuǎn)端的刻板動(dòng)作定位于前額葉前部皮層，肢體近端的刻板動(dòng)作則與前額葉后部皮層相關(guān)[11-13]。Chauvel研究組對54例額葉癲癇患者的臨床癥狀學(xué)及SEEG定位資料進(jìn)行分析，按發(fā)作癥狀學(xué)起始部位將額葉癲癇分為4組；第1組，癥狀學(xué)表現(xiàn)為對稱性強(qiáng)直、非對稱性強(qiáng)直、陣攣、對側(cè)偏轉(zhuǎn)，部分可見非對稱性面肌強(qiáng)直、軀體感覺先兆、強(qiáng)直性發(fā)聲，定位于4區(qū)(中央前區(qū))和額葉內(nèi)側(cè)面SMA區(qū)(輔助運(yùn)動(dòng)區(qū))，不應(yīng)具備的癥狀：姿勢性運(yùn)動(dòng)行為和情緒特征；第2組，同時(shí)出現(xiàn)基本運(yùn)動(dòng)癥狀(典型對稱性軸性強(qiáng)直和面肌強(qiáng)直，如軍帽征)和非協(xié)調(diào)性姿勢性運(yùn)動(dòng)行為(近端機(jī)械性運(yùn)動(dòng)或伴過度運(yùn)動(dòng))，非特異性先兆和復(fù)雜的非言語性發(fā)音也常見，不應(yīng)具備的癥狀：協(xié)調(diào)性姿勢運(yùn)動(dòng)行為、遠(yuǎn)端機(jī)械性運(yùn)動(dòng)、早期陣攣和呆板面部表情，定位于外側(cè)前額葉(9/46區(qū))及pre-SMA區(qū)(6區(qū))；第3組，癥狀學(xué)表現(xiàn)為復(fù)雜運(yùn)動(dòng)、呆板的面部表情或陽性情緒表達(dá)、近端機(jī)械性運(yùn)動(dòng)和語言產(chǎn)生，定位于前額葉腹外側(cè)區(qū)(10區(qū)、9/46區(qū)、47/12區(qū))和前扣帶回(32區(qū)、24區(qū))，不會(huì)出現(xiàn)的癥狀：任何原始運(yùn)動(dòng)癥狀(典型對稱性軸性強(qiáng)直和面肌強(qiáng)直，如軍帽征)；第4組，運(yùn)動(dòng)癥狀：協(xié)調(diào)姿勢性運(yùn)動(dòng)行為伴恐懼，有時(shí)出現(xiàn)過度運(yùn)動(dòng)，試圖攻擊或逃跑，恐懼的面部表情，有時(shí)尖叫哭泣，有植物神經(jīng)癥狀，不會(huì)出現(xiàn)的癥狀：任何原始運(yùn)動(dòng)癥狀，定位于內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶部(14區(qū)、32區(qū)、10區(qū)、24r區(qū))[11]。

本研究5例以額間溝為致癇灶的癲癇患者中，病例2、5患者的起始癥狀學(xué)表現(xiàn)均有過度運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)直發(fā)作，可劃分至額葉癲癇癥狀學(xué)分組的第2組與第3組，而病例1、3、4患者的發(fā)作癥狀學(xué)表現(xiàn)僅累及面肌、頸肌、軀干肌及四肢近端肌的強(qiáng)直，即軸肌強(qiáng)直，其中病例1、4患者的致癇灶為右側(cè)額間溝，病例3患者的致癇灶為左側(cè)額間溝，由于其特殊的癥狀學(xué)表現(xiàn)難以輔助定位，并結(jié)合頭部MRI、電生理檢查結(jié)果，此3例患者均行SEEG電極植入，進(jìn)一步確認(rèn)額間溝為致癇灶。額間溝位于10區(qū)、9/46區(qū)，按Chauvel的理論，起源于前額葉的癲癇癥狀學(xué)表現(xiàn)會(huì)有：復(fù)雜運(yùn)動(dòng)伴或不伴典型對稱性軸性強(qiáng)直。本研究病例1、3、4起源于額間溝的癲癇患者，臨床癥狀學(xué)僅表現(xiàn)為軸性強(qiáng)直，按癥狀學(xué)分組應(yīng)劃分在第1組；但因額間溝不在4區(qū)及SMA區(qū)，故這3例患者用Chauvel額葉癲癇癥狀學(xué)分組體系很難解釋。對病例4患者的癥狀學(xué)、影像學(xué)和電生理資料進(jìn)行分析(圖4)，可進(jìn)一步查找其存在的解剖及電-臨床依據(jù)。

患者女，33歲，病程25年，致癇灶為右側(cè)額間溝。A：術(shù)前頭部MRI T2 flair示右側(cè)額間溝FCD；B：PET-CT示右側(cè)額間溝低代謝；C：MRI示，SEEG電極植入重點(diǎn)覆蓋右側(cè)額間溝，其中A’電極過Imfs垂直支前內(nèi)側(cè)壁，F(xiàn)’過溝底，Z’過垂直支內(nèi)側(cè)壁，L’過垂直支后內(nèi)側(cè)壁，X’過垂直支前外側(cè)壁，Y’過垂直支后外側(cè)壁；D：射頻熱凝術(shù)后2年復(fù)查頭部MRI示，右側(cè)額間溝膠質(zhì)增生；E：SEEG示，onset在L′8-9、X′6-10、Y′6-10，為節(jié)律性棘-慢波，其中以L′8-9為著(可見發(fā)作前持續(xù)放電)，早期擴(kuò)散至F′7-8、Z′6-11、A′2-7，均處于額間溝壁，呈溝底型FCD；F-I：癥狀學(xué)表現(xiàn)為強(qiáng)直發(fā)作(累及面肌、頸肌、軀干肌、四肢近端肌)；

額極幾乎全部對應(yīng)Brodmann 10區(qū)，是高度分化的皮質(zhì)區(qū)，與前額葉其他區(qū)域的皮層不同，額極擁有獨(dú)一無二的細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[12-13]。應(yīng)用DTI技術(shù)劃分額極連通性，將額極分為眶部、內(nèi)側(cè)、外側(cè)；其中外側(cè)皮層與其緊鄰的額葉背外側(cè)區(qū)域(BA8,BA9,BA46)緊密聯(lián)系，具有相同的功能，如工作記憶和情景記憶提取任務(wù)[14]。皮層誘發(fā)電位(cortico-cortical evoked potential,CCEP)可以可靠地揭示癲癇網(wǎng)絡(luò)，并顯示與刺激點(diǎn)之間的距離成反比的關(guān)系。通過刺激相鄰電極，并記錄剩余電極矩陣的CCEP。Entz等對25例接受硬膜下電極陣列監(jiān)測的癲癇患者使用單脈沖電刺激進(jìn)行了CCEP標(biāo)記，結(jié)果顯示85%的患者額極BA9與運(yùn)動(dòng)前區(qū)直接聯(lián)系，60%的患者額極BA10與運(yùn)動(dòng)前區(qū)直接聯(lián)系[15]。

額葉縱向系統(tǒng)(frontal longitudinal system，F(xiàn)LS)位于額中回，平行于額上溝、額下溝，向前延伸至額極，后止于中央前回[16-17]。Komaitis等[18]應(yīng)用Klingler顯微分離技術(shù)對15例正常成人大腦半球標(biāo)本進(jìn)行解剖分析，并從外側(cè)至內(nèi)側(cè)逐步分析額區(qū)延伸至顳頂區(qū)域的纖維聯(lián)系。結(jié)果顯示，額縱束(FLS)位于額葉的額中間溝或額中溝(如果存在)表面U-型纖維的下方，貫穿整個(gè)額葉；FLS兩種不同的結(jié)構(gòu)：13%是由兩條不同、平行、縱行的纖維束組成，87%由一條縱行纖維組成。具體來說，F(xiàn)LS多終止于6區(qū)(運(yùn)動(dòng)前區(qū))、46區(qū)(背外側(cè)前額葉)、45區(qū)(三角部)、10區(qū)(額極)；但個(gè)別個(gè)體可見FLS終止于4區(qū)(原始運(yùn)動(dòng)皮層)、47區(qū)(軌道部)和9區(qū)。與上縱系統(tǒng)(SLF)相比，在大多數(shù)大腦半球中，F(xiàn)LS是SLF的前延支[16-17]，而在少數(shù)大腦半球中，兩者代表不同的纖維束，F(xiàn)LS僅代表額葉內(nèi)的短纖維聯(lián)系，與長纖維的SLF相比代表不同的纖維聯(lián)系[17,19]。研究已證實(shí)，F(xiàn)LS可能在整合額葉的不同局部網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)中發(fā)揮作用，如在額極網(wǎng)絡(luò)引導(dǎo)的目標(biāo)策略下，整合由原始運(yùn)動(dòng)區(qū)和運(yùn)動(dòng)前區(qū)網(wǎng)絡(luò)所協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)的規(guī)劃和執(zhí)行，F(xiàn)LS病變主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、持續(xù)注意力和工作記憶受損[16,21]。

綜上所述，通過DTI、CCEP以及纖維顯微解剖研究表明，對于前額葉額間溝起源的癇性放電，經(jīng)由上縱束、額縱束等皮質(zhì)下白質(zhì)纖維傳導(dǎo)至大腦半球廣泛區(qū)域，亦可經(jīng)由額縱系統(tǒng)(FLS)將放電迅速傳導(dǎo)至運(yùn)動(dòng)前區(qū)，其癥狀學(xué)可表現(xiàn)為雙側(cè)面肌、頸肌、軀干肌及肢體近端肌強(qiáng)直，而并非協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)；此種表現(xiàn)可作為對Chauvel額葉癲癇癥狀學(xué)分組體系的補(bǔ)充。