康中玉，李代紅（天津市第一中心醫(yī)院輸血科，天津 300192）

過客淋巴細(xì)胞綜合征（passenger lymphocyte syndrome ，PLS）是指供者器官內(nèi)殘留的B 淋巴細(xì)胞進(jìn)入受者體內(nèi)，針對(duì)受者的紅細(xì)胞抗原產(chǎn)生免疫性抗體從而引起的以溶血性貧血為主要表現(xiàn)的臨床癥狀。由于ABO 抗原在所有血型系統(tǒng)中抗原性最強(qiáng)，因此PLS 引起的溶血常見于ABO 血型次要不合的實(shí)體器官移植或骨髓移植術(shù)后，多以血管外溶血為主［1］。PLS 通常是由ABO 和Rh 血型系統(tǒng)的抗體引起的，少數(shù)情況下，PLS 也可由其他紅細(xì)胞血型系統(tǒng)抗體引起，如Kidd、Duffy 等［2］。1981 年，Stevens 等［3］發(fā)現(xiàn)供者來源的淋巴細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生針對(duì)受者紅細(xì)胞的抗體，因此提出了過客淋巴細(xì)胞這個(gè)概念。PLS 是移植物抗宿主?。╣raft-vs-host disease，GVHD）的特殊類型，肝臟、小腸、心臟、肺、胰腺和腎臟移植后均可發(fā)生，在腎移植、肝移植、心臟移植中的發(fā)生率依次為9% ～ 17%、29% ～ 40%、70%［4］。此外，由于小腸組織中含有大量的淋巴組織，因此小腸移植后PLS 的發(fā)生率較高［5］。PLS 的發(fā)生率可能與移植物中淋巴細(xì)胞含量有關(guān)，淋巴細(xì)胞含量越高，發(fā)生率就越大，溶血癥狀持續(xù)時(shí)間越長［2］。移植后受者抗體效價(jià)迅速升高也是影響溶血嚴(yán)重程度的因素［6］。

1 過客淋巴細(xì)胞綜合征的發(fā)生機(jī)制

PLS 的發(fā)生機(jī)制是由于在移植過程中，供者器官內(nèi)殘留的具有免疫功能的B 淋巴細(xì)胞進(jìn)入受者體內(nèi)，接觸到受者紅細(xì)胞抗原，活化、增殖、分化，產(chǎn)生針對(duì)受者紅細(xì)胞抗原的抗體，主要為IgG 抗體，抗體結(jié)合到紅細(xì)胞膜上，發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，在補(bǔ)體介導(dǎo)下導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解發(fā)生溶血，少量抗體不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生明顯危害，但當(dāng)抗體量多、效價(jià)高時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致血管外溶血，紅細(xì)胞破壞速度超過骨髓代償能力時(shí)，出現(xiàn)貧血、黃疸等癥狀［7］。PLS 是移植術(shù)后發(fā)生的類似于溶血性貧血的疾病，臨床表現(xiàn)為溶血、貧血、黃疸，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性腎功能衰竭甚至危及生命［8］。ABO 血型和或Rh 血型不合器官移植和骨髓移植術(shù)后的患者，血紅蛋白進(jìn)行性下降，血清膽紅素升高，乳酸脫氫酶（ lactic dehydrogenase，LDH）升高，直接抗球蛋白試驗(yàn)（direct antiglobulin testing，DAT）試驗(yàn)陽性，檢測出針對(duì)自身紅細(xì)胞抗原的抗體時(shí)可以診斷為PLS［9］。由于肝臟中淋巴細(xì)胞表面表達(dá)淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-1（lymphocyte function-associate antigen-1，LFA-1），與細(xì)胞間黏附因子-1（interellular adhesion molecule-1，ICAM-1 ）結(jié)合可增加LFA-1 分子的表達(dá)，因此，供肝組織中的淋巴細(xì)胞不會(huì)因灌洗而減少，最終處理后供肝中殘留的淋巴細(xì)胞總數(shù)約為（5.3±2.9）×109，幾乎達(dá)到外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的一半［10］。

PLS 常發(fā)生于移植術(shù)后1 ～ 3 周，是自限性的疾病，移植物中的淋巴細(xì)胞在受者體內(nèi)不能增殖，隨著供者淋巴細(xì)胞的逐漸凋亡，抗體的產(chǎn)生也會(huì)逐漸減少直至停止，一般持續(xù)3 個(gè)月左右，有個(gè)別超過170 d，極個(gè)別溶血持續(xù)182 d［11］。由于ABO 血型抗原在所有血型系統(tǒng)中的抗原性最強(qiáng)，因此PLS 主要發(fā)生于ABO 不相合實(shí)體器官移植或骨髓移植術(shù)后［12］，尤以供者為O 型，受者為A 型顯著，可能與A 型紅細(xì)胞表達(dá)更多抗原有關(guān)［13-14］。

2 PLS 的診斷

PLS 的診斷關(guān)鍵是在移植受者體內(nèi)檢測出供者來源的抗受者紅細(xì)胞抗體。PLS 主要是由ABO 血型系統(tǒng)抗體引起的，其次為Rh 血型系統(tǒng)抗體引起，此外，還包括抗K、Jka、M、N 等抗體。過客淋巴細(xì)胞綜合征引起的溶血通常發(fā)生在移植術(shù)后3 ～ 15 d，對(duì)接受ABO 血型不合移植的受者進(jìn)行常規(guī)紅細(xì)胞抗體監(jiān)測。ABO 不相合移植，應(yīng)常規(guī)檢測受者抗體變化情況，包括DAT、間接抗球蛋白試驗(yàn)（indirect antiglobulin testing，IAT）、抗體篩選、抗體鑒定、抗體效價(jià)鑒定及放散試驗(yàn)等。利用流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞亞群的百分比及計(jì)數(shù)，檢測或分選 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、抗體及嵌合體。PLS 患者的臨床癥狀主要包括黃疸、臉色蒼白、心動(dòng)過速、呼吸急促和低血壓等溶血癥狀［9］。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血紅蛋白的下降、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加（除外活動(dòng)性內(nèi)出血）、未結(jié)合膽紅素水平的增加、尿膽原升高、LDH 增加以及結(jié)合珠蛋白水平的降低。PLS 的診斷應(yīng)該包括ABO 和或Rh 血型系統(tǒng)不合的情況、免疫相關(guān)溶血性貧血、實(shí)驗(yàn)室檢查，如膽紅素升高、網(wǎng)織紅細(xì)胞增加及DAT 陽性，患者體內(nèi)出現(xiàn)抗自身紅細(xì)胞抗體［9］。

3 產(chǎn)生過客淋巴細(xì)胞綜合征的相關(guān)移植類型

3.1 肝移植術(shù)后PLS 的發(fā)生：筆者總結(jié)了2002 —2020 年共15 篇研究報(bào)道了肝移植術(shù)后PLS 的發(fā)生，合計(jì)41 例患者，見表1。肝移植術(shù)后PLS 的發(fā)生率約為30% ～ 40%，大多數(shù)病例繼發(fā)于ABO 抗體（75%），其次是抗D 抗體（19%），此外還包括抗C、E、K、Lea、Kpb 和JKa。 除Brunetta 等［15］報(bào)道的1 例病例外，其余患者均有明顯的臨床溶血表現(xiàn)。肝移植術(shù)后PLS 的發(fā)生率主要與淋巴細(xì)胞的數(shù)量、ABO 血型非相合移植、以及治療過程中的大量輸血相關(guān)［8］。大量輸血可能會(huì)進(jìn)一步刺激過客淋巴細(xì)胞，使B 細(xì)胞活化產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致溶血。此外，肝移植術(shù)后潛在的肝臟病理變化，如晚期肝硬化、門脈高壓，貧血和肝病導(dǎo)致的凝血障礙，會(huì)掩蓋因PLS 導(dǎo)致溶血的發(fā)現(xiàn)。Romero 等［9］于2015 年的研究表明，1 217 例肝移植術(shù)后患者中共有12 例發(fā)生PLS，發(fā)病率約為1%，56 例ABO 次要不相合的移植中10 例患者（17.9%）發(fā)生了PLS，而147 例Rh 不相合移植中2 例患者（1.4%）發(fā)生了PLS，所有患者均發(fā)生溶血反應(yīng)。兒童肝移植術(shù)后PLS 的發(fā)病率約為14%［16］。供者為O 型RhD 陽性，受者為A 型RhD 陽性，是肝移植術(shù)后PLS 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，這些病例均有溶血表現(xiàn)，需要加大的免疫抑制劑的劑量和輸注紅細(xì)胞治療［9］。此外，有研究表明，30.3%的肝移植患者DAT 結(jié)果陽性，12.5%的患者抗體篩查陽性［15］。肝移植術(shù)后PLS 的發(fā)生率從2.8%到40%不等［1，15］。

表1 肝移植術(shù)后PLS 發(fā)生情況

3.2 腎移植術(shù)后PLS 的發(fā)生：筆者總結(jié)了2003 —2020 年合計(jì)11 項(xiàng)研究對(duì)腎移植術(shù)后PLS 的發(fā)生進(jìn)行了報(bào)道，包括21 例（20 例腎移植和1 例胰腎移植）（表2）。約76%的PLS 病例是由ABO 抗體引起的，24%的PLS 病例繼發(fā)于抗D 抗體，其中1 例同時(shí)含有抗E 抗體。所有病例均有明顯的臨床貧血表現(xiàn)。腎移植術(shù)后PLS 的發(fā)生率約為20%［17］。Achkar 等［18］對(duì)217 例腎移植患者移植前后數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)DAT 陽性的概率約為15.7%，而所有移植患者術(shù)后10 d 內(nèi)出現(xiàn)DAT 陽性的概率約為9.7%。此外，ABO 血型不相合腎移植術(shù)后DAT 陽性患者中約13.5%是由PLS 引起，可能會(huì)影響患者的預(yù)后。

表2 腎移植術(shù)后PLS 的發(fā)生情況

Hurtarte-Sandoval 等［19］報(bào)道了1 例接受腎胰聯(lián)合移植術(shù)的患者，移植術(shù)后4 周出現(xiàn)溶血，DAT 弱陽性，抗體篩查發(fā)現(xiàn)抗-D 和抗-E 抗體，增加潑尼松用量后，逐漸恢復(fù)正常。據(jù)報(bào)道，實(shí)體器官移植術(shù)后患者DAT 陽性率約為17% ～ 70%不等［8］。

3.3 肺移植術(shù)后PLS 的發(fā)生：通過對(duì)2002 — 2020 年肺移植術(shù)后PLS 發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，發(fā)現(xiàn)共有4 項(xiàng)相關(guān)研究，包括12 例患者（表3）。其中，約75%的患者出現(xiàn)抗ABO 抗體，25%的患者出現(xiàn)抗D 抗體，有1 例患者出現(xiàn)抗A 抗體同時(shí)伴抗K 抗體。Rh D 抗體引起的肺移植術(shù)后PLS 的發(fā)生率約為3%。除2 例患者無明顯溶血性貧血癥狀外，其余患者均出現(xiàn)不同程度的溶血癥狀。Cserti-Gazdewich等［20］發(fā)現(xiàn)單肺移植后發(fā)生溶血的嚴(yán)重程度高于雙肺移植，因此，淋巴細(xì)胞的含量并不是預(yù)測PLS 嚴(yán)重程度的唯一因素。

表3 肺移植術(shù)后PLS 發(fā)生情況

3.4 干細(xì)胞移植術(shù)后PLS 的發(fā)生：筆者總結(jié)了2000 — 2014年共有8項(xiàng)相關(guān)研究報(bào)道了干細(xì)胞移植術(shù)后PLS 發(fā)生，包括12 例患者（表4）。其中，約66.6%的患者出現(xiàn)抗ABO 抗體，16.7%的患者出現(xiàn)抗D 抗體，還有16.7%的患者出現(xiàn)抗Jka 抗體。Squires 等［21］的研究報(bào)道了1 例Rh D 陽性患者接受了Rh D 陰性供者的干細(xì)胞，雖然經(jīng)過預(yù)防治療，但患者在移植術(shù)后8 d 出現(xiàn)抗體篩查陽性、直接抗球蛋白試驗(yàn)陽性和顯著溶血，經(jīng)鑒定抗體為抗D 抗體。ABO 血型或RhD 血型不相合骨髓移植受者中，有10% ～ 15%發(fā)生了明顯的溶血［22］。干細(xì)胞移植后PLS 是否引起溶血以及溶血的嚴(yán)重程度，與移植淋巴細(xì)胞的數(shù)量，移植前抗體水平，移植后受者抗體效價(jià)的迅速上升以及植活的時(shí)間等因素有關(guān)［11，23］。Zaimoku 等［24］對(duì)18 例因血液系統(tǒng)惡性腫瘤接受異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation ，HSCT）的患者進(jìn)行回顧性分析，有5 例（28%）患者在造血干細(xì)胞移植后約19 d 出現(xiàn)了PLS，均有溶血癥狀，其中3 例患者在移植后1 年內(nèi)死亡，移植術(shù)后PLS組1 年總生存率小于無PLS 組，因此，造血干細(xì)胞移植術(shù)后監(jiān)測紅細(xì)胞IgM 和IgG 的抗體是非常重要的［24］。

表4 腸移植、心臟移植、干細(xì)胞移植術(shù)后PLS 發(fā)生情況

3.5 其他實(shí)體器官移植術(shù)后PLS 的發(fā)生：筆者統(tǒng)計(jì)2004 ～ 2017 年合計(jì)4 篇研究報(bào)道了胃腸移植術(shù)后PLS 的發(fā)生，均為病例報(bào)道（表4），包括2 例小腸移植，1 例胃、小腸和胰腺聯(lián)合移植，以及1 例胃、小腸、大腸、胰腺和肝聯(lián)合移植［12，25-27］。其中3 例有溶血表現(xiàn)的PLS 均為抗ABO 抗體引起，另1 例抗M 抗體引起的病例，無明顯溶血發(fā)生。作為腸道相關(guān)淋巴組織以及整個(gè)胃腸道（包括胃）的黏膜相關(guān)淋巴組織一部分，同種異體移植物中含有大量供體淋巴細(xì)胞，移植后淋巴組織內(nèi)的B 細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)受者的血型抗體，從而導(dǎo)致PLS 的發(fā)生。然而，由于小腸移植較少，移植術(shù)后PLS 的病例也較少。

僅有1 篇病歷報(bào)道了心臟移植術(shù)后PLS 的發(fā)生，為A 型RhD 陽性的受者接受了O 型RhD 陽性供者的心臟，移植后第18 天檢測到抗A 抗體但該患者在移植后立即出現(xiàn)膿胸并感染了腺病毒，導(dǎo)致急性呼吸衰竭，最終死于大咯血和呼吸衰竭［28］。相關(guān)的病例報(bào)告很少，仍需要進(jìn)一步研究。

4 PLS 的治療與預(yù)防

目前公認(rèn)的治療原則包括糾正貧血、去除抗體、減少B 細(xì)胞增殖和營養(yǎng)支持。大多數(shù)病例是輕度和自限性的，有些患者需要增加皮質(zhì)類固醇治療和輸血治療。PLS 是一種較溫和的自限性疾病，移植術(shù)后發(fā)生PLS 的患者輸注不與供體來源抗體發(fā)生反應(yīng)的相合紅細(xì)胞時(shí)，大部分患者癥狀可緩解。當(dāng)溶血較嚴(yán)重時(shí)，可輸注洗滌紅細(xì)胞及新鮮冰凍血漿，可對(duì)洗滌紅細(xì)胞進(jìn)行輻照減少GVHD 的發(fā)生，新鮮冰凍血漿進(jìn)行病毒滅活，盡可能提供輸血保護(hù)，降低移植后不良反應(yīng)，提高移植的成功率［29］。造血干細(xì)胞移植術(shù)后，紅細(xì)胞置換術(shù)可用于治療溶血，比實(shí)體器官移植術(shù)后應(yīng)用的更多。免疫抑制劑如使用利妥昔單抗控制B 細(xì)胞的增殖和激活，阿倫珠單抗及巴利昔單抗也是治療的推薦方案［29-30］。對(duì)于溶血癥狀異常嚴(yán)重的患者，還可以考慮靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、全血置換、脾切除等治療［31］。此外，補(bǔ)體抑制也是有效的治療方案［32］。在某些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的文獻(xiàn)中，去除移植物中的過客淋巴細(xì)胞在減少器官移植中的排斥反應(yīng)、降低 PLS 發(fā)生中發(fā)揮重要作用，但臨床上尋找有效實(shí)用的去除過客淋巴細(xì)胞仍是重要研究方向。

PLS 是自限性疾病，產(chǎn)生的溶血性貧血一般較輕且是一過性的，隨著體內(nèi)的B 淋巴細(xì)胞逐漸代謝、凋亡，移植淋巴組織耐受受者抗原，體內(nèi)的抗體也會(huì)逐漸下降并消失，引起的溶血癥狀就會(huì)停止。癥狀較輕者可給予支持治療、輸血治療；癥狀較重時(shí)需要增加免疫抑制劑用量、血漿置換等治療方法。因此，監(jiān)測受者體內(nèi)抗體及其效價(jià)，早期發(fā)現(xiàn)及診斷PLS，盡早干預(yù)，提高患者的預(yù)后。