封立魁，杜國(guó)盛，周林，鄭永根（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心肝膽外科，北京100091）

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血，以外周血紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)嚴(yán)重減少，骨髓象有核紅細(xì)胞減少或缺如為特征的一種典型的貧血綜合征［1］。隨著器官移植數(shù)量的增多，術(shù)后人細(xì)小病毒B19（human parvovirus B19，HPV-B19）感染導(dǎo)致的PRCA 逐漸引起移植醫(yī)生的重視。回顧我院1 例肝移植術(shù)后HPV-B19 感染導(dǎo)致PRCA 的病例，現(xiàn)隨訪近2 年并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)此病的臨床表現(xiàn)及診治特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

1 臨床資料

患者男性，48 歲。因“酒精性肝硬化，食管胃底靜脈曲張出血，2 型糖尿病”就診我院于2018 年4 月6 日行同種異體肝移植術(shù)。術(shù)前給予巴利昔單抗（20 mg）及甲潑尼龍（500 mg）免疫誘導(dǎo)，術(shù)后口服醋酸潑尼松+他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）+ 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）抗排斥反應(yīng)治療，胰島素控制血糖良好，肝功能順利恢復(fù)。術(shù)后3 周患者出現(xiàn)乏力伴有一過性高熱（39.3℃），隨后出現(xiàn)血紅蛋白進(jìn)行性下降，其下降程度比慢性失血更為嚴(yán)重，且輸血難以糾正?；颊叩娜~酸、維生素B12水平正常，化驗(yàn)血清鐵34.2 μmol/L，鐵蛋白981.4 ng/ml，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比0.25%，絕對(duì)值0.006×1012/L，尿便隱血均陰性。排除臨床相關(guān)的出血事件并停用嗎替麥考酚酯后患者貧血仍無改善。

患者2018 年5 月15 日于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病院行骨髓穿刺提示骨髓增生活躍，粒系比例增高，紅系比例減低，以早階段有核紅細(xì)胞為主，符合PRCA骨髓象?；?yàn)促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）＞762 U/L （正常參考2.59 ～ 18.5 U/L），葉酸、維生素B12均正常。2018 年5 月18 日實(shí)時(shí)熒光PCR 定 量 檢 測(cè)HPV-B19 DNA ＞1×108copies/ml，IgM（+）， 排 除 藥 物、 巨 細(xì) 胞 病 毒 及EB 病毒感染， 確診為HPV-B19 急性感染所致PRCA。患者于2018 年5 月25 日開始靜脈注射免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）400 mg/（kg·d）連用5 d，6 月5 日復(fù)查HPV-B19 DNA ＞1×108copies/ml，IgM 呈弱（+），6 月11 日復(fù)查HPV-B19 DNA ＞1×108copies/ml，此時(shí)IgM已轉(zhuǎn)為陰性?；颊叩谝淮蜪VIG 沖擊治療期間血紅蛋白持續(xù)下降，平均每日輸注懸浮紅細(xì)胞2 U，在沖擊結(jié)束后復(fù)查血紅蛋白最低僅22 g/L。首次沖擊治療后復(fù)查HPV-B19 DNA 未見下降趨勢(shì)，考慮與此時(shí)的他克莫司藥物濃度較高相關(guān)（圖1），隨后他克莫司予以減量在維持較低的他克莫司濃度情況下于6 月24 日再次給予IVIG〔400 mg/（kg·d）〕連續(xù)沖擊5 d，6 月29 日患者HPV-B19 DNA 定量檢測(cè)為6×105copies/ml，同時(shí)伴隨網(wǎng)織紅細(xì)胞迅速回升（圖2），1 周后不依賴輸血情況下患者血紅蛋白穩(wěn)定在70 g/L 以上（圖1）并呈上升趨勢(shì)。隨訪至投稿日患者血紅蛋白穩(wěn)定在100 g/L 以上。

圖1 血紅蛋白及FK506 血藥濃度變化趨勢(shì)

圖2 細(xì)小病毒B19 DNA 及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)變化趨勢(shì)

2 討 論

HPV-B19 是一種小型（25 nm）、無包膜單鏈DNA 病毒，1975 年澳大利亞病毒學(xué)家Cossart 在篩查乙肝表面抗原時(shí)在微量滴定板B 組19 號(hào)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)并命名［2］。HPV-B19 主要經(jīng)呼吸道傳播，也可經(jīng)母嬰垂直傳播，輸血和血制品或器官移植傳播［3-4］。HPV-B19 對(duì)人紅系祖細(xì)胞具有趨向性，細(xì)胞受體為紅細(xì)胞糖苷酯（又稱紅細(xì)胞P 抗原），該抗原存在于胎盤、胎兒心肌、胎兒肝臟，紅細(xì)胞、紅細(xì)胞前體細(xì)胞，以及一些巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上。少數(shù)人可能缺乏血型P 抗原而對(duì)HPV-B19 感染具有天然抵抗力［5］。

HPV-B19 感染的臨床表現(xiàn)多種多樣［6］，與宿主的年齡及免疫狀態(tài)有關(guān)，免疫功能正常者感染后呈自限性，多表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等類似感冒的癥狀。特殊人群感染會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，兒童感染后的典型表現(xiàn)是急性傳染性紅斑（第5 ?。袐D感染后可導(dǎo)致自然流產(chǎn)，胎兒積水，胎兒死亡［7］。少數(shù)人HPV-B19 感染還可引起急性腎小球腎炎、暴發(fā)性肝衰竭［8-10］。實(shí)體器官移植患者感染后通常表現(xiàn)為持久的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，大多在移植術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)病，其中99%的患者存在貧血，白細(xì)胞減少、血小板減少、發(fā)熱分別占37%、21%和25%［11］。有報(bào)道心臟移植術(shù)后HPV-B19 感染所致貧血其血紅蛋白均低于80 g/L［12］。

HPV-B19 公認(rèn)有3 種基因型，我國(guó)主要流行1 型，冬春季節(jié)是感染的高發(fā)期，約3 ～4 年會(huì)出現(xiàn)一次爆發(fā)流行［13-14］。由于HPV-B19 體積小、無包膜，對(duì)熱不敏感等特點(diǎn)，用于血液制品的病毒滅活程序包括溶劑/去污劑（S/D）和巴氏殺菌很難將其滅活。Zhang 等［15］對(duì)我國(guó)2009 — 2011 年間142 個(gè)原料血漿池進(jìn)行HPV-B19 檢測(cè)，54.2%（77/142）的血漿池檢測(cè)到病毒污染，血漿制品的污染率約21%，其中凝血因子Ⅷ、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原的污染率超過50%，靜注人免疫球蛋白污染率也達(dá)39%。Jia 等［16］對(duì)我國(guó)2008 — 2013 年3 家血制品企業(yè)的原料血漿進(jìn)行HPV-B19 核酸檢測(cè)顯示污染率達(dá)72%（169/235），且49%的病毒量＞104U/ml。重癥肝病受者肝移植圍術(shù)期大量應(yīng)用血漿、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等血制品，加上術(shù)后免疫抑制治療，使其感染HPV-B19的風(fēng)險(xiǎn)增大。此患者圍術(shù)期大量輸注血制品，術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HPV-B19 感染，不能排除經(jīng)輸血或血制品傳播的可能，且追蹤來自同一供體的兩例腎移植患者未出現(xiàn)相關(guān)癥狀。為保障血制品的安全性，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）建議混合原料血漿中HPV-B19 的病毒含量不應(yīng)超過104U/ml。

美國(guó)移植會(huì)感染病實(shí)踐委員會(huì)建議當(dāng)患者出現(xiàn)以下表現(xiàn)時(shí)應(yīng)懷疑HPV-B19 感染：① 網(wǎng)織紅細(xì)胞減少或促紅細(xì)胞生成素抵抗性貧血，伴或不伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或皮疹；② 器官功能障礙如肝炎、心肌炎、肺炎、腎小球腎炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或血管炎；③ 全血細(xì)胞減少。初步檢查應(yīng)包括血清學(xué)（IgG 和IgM）和HPV-B19 PCR 定量檢測(cè)，血清學(xué)和PCR檢測(cè)陰性時(shí)應(yīng)進(jìn)一步行骨髓活檢［17］?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)肝移植術(shù)后HPV-B19 相關(guān)PRCA 的病例報(bào)道，其發(fā)病時(shí)間多在術(shù)后2 個(gè)月內(nèi)，且大多數(shù)經(jīng)調(diào)整免疫方案及IVIG 治療后2 周時(shí)病情開始好轉(zhuǎn)，復(fù)發(fā)率約10%，復(fù)發(fā)后再次沖擊治療效果良好（表1）［18-23］。

表1 我國(guó)肝移植術(shù)后HPV-B19 感染所致PRCA 的病例特點(diǎn)

目前還沒有治療HPV-B19 的抗病毒藥物，美國(guó)移植會(huì)感染病實(shí)踐委員會(huì)建議通過減少免疫抑制劑和輸注IVIG 補(bǔ)充外源性抗體治療，并建議IVIG劑量為400 mg/（kg·d）連用5 d。IVIG 每日劑量≥1 g/kg 時(shí)腎毒性和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，用蔗糖做穩(wěn)定劑的IVIG 有導(dǎo)致可逆性滲透性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)［24］。該患者首次IVIG 沖擊治療后貧血未見好轉(zhuǎn)跡象，隨后在維持較低的他克莫司濃度下再次給予IVIG沖擊治療， 1周后貧血迅速改善而不再依賴輸血。

另外本例患者診治期間兩次化驗(yàn)EPO 濃度均遠(yuǎn)高于正常值，因此未使用重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，r-HuEPO）治療。有文獻(xiàn)報(bào)道EPO 可能促使病毒復(fù)制［25］，EPO 與骨髓紅系祖細(xì)胞表面的EPO 受體結(jié)合促進(jìn)紅系集落形成單位擴(kuò)增分化，HPV-B19 有嗜紅系祖細(xì)胞的特性，通過結(jié)合紅細(xì)胞P 抗原感染紅系祖細(xì)胞，隨后病毒復(fù)制導(dǎo)致細(xì)胞溶解下調(diào)EPO 受體表達(dá)，因此對(duì)EPO 治療無反應(yīng)［26］。Liang 等［18］報(bào)告1 例確診時(shí)化驗(yàn)EPO 為200 U/L（正常參考4 ～ 21 U/L），隨后停用r-HuEPO 并輸注IVIG 治療后病情迅速緩解。我們推測(cè)HPV-B19 導(dǎo)致的PRCA 在確診時(shí)EPO 已處于較高水平，因此無需補(bǔ)充r-HuEPO 治療，因該病例較少見需要臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)驗(yàn)證。

本例患者在肝移植術(shù)后1 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)輸血治療無效的頑固貧血，經(jīng)骨髓穿刺及熒光PCR 定量確診為HPV-B19 感染導(dǎo)致的PRCA，經(jīng)減少免疫抑制劑用量、IVIG 沖擊及輸血治療痊愈至今未見復(fù)發(fā)。因此對(duì)于肝移植術(shù)后出現(xiàn)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的患者應(yīng)排除HPV-B19 感染，及早確診后經(jīng)減少免疫抑制劑劑量和輸注IVIG 治療預(yù)后良好。