楊力，朱雄偉，游波，劉航（.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心器官移植科，北京00039；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植科，天津 3009）

對于終末期腎病的患者接受腎移植手術是目前最好的辦法［1］。隨著腎移植手術技術的進展和新型免疫抑制藥物不斷涌現(xiàn)，腎移植手術1 年內的病死率、移植腎失功率顯著改善。腎移植術后早期移植腎功能恢復延遲成為臨床工作中的一個重要問題，其可以導致急性排斥反應，甚至移植腎失功。目前公認的原因是缺血/再灌注損傷［2］。羥苯磺酸鈣具有降低毛細血管通透性，降低血小板黏滯性，降低血液黏度和改善微循環(huán)的作用［3-5］。20 世紀70 年代，臨床上將其用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。隨著藥物機制研究的深入，該藥廣泛用于糖尿病腎病的治療，但是在腎移植方面的應用研究較少。已有報道用羥苯磺酸鈣治療腎移植術后腎功能不全安全有效［6］。本研究主要觀察羥苯磺酸鈣對腎移植術后早前腎功能恢復的作用。

1 臨床資料

1.1 研究對象：我們選取于2018 年1 月1 日—2019 年1 月1 日就診于解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心器官移植科首次接受腎移植手術的患者60 例，年齡25 ～ 50 歲。分為兩組：治療組30 例，男性17 例，女性13 例，平均年齡 （35.4±12.7） 歲，口服羥苯磺酸鈣治療；對照組30 例，男性16 例，女性14 例，平均年齡（39.6±11.3）歲，除不口服羥苯磺酸鈣治療外，其他治療與對照組相同。

1.2 處理方法

1.2.1 免疫抑制藥物：所有患者接受相同免疫誘導方案，巴利息單抗加甲潑尼龍。巴利息單抗20 mg，靜滴，手術當日及術后第4 天；甲潑尼龍靜滴1000 mg，手術當日分兩次靜滴；500 mg，手術后第1 天至第3 天；250 mg，手術后第4 天，第5 天?？诜庖咭种品桨?，他克莫司（Tac）加霉酚酸酯（MMF） 加潑尼松 （Pred）。他克莫司劑量0.08 ～

0.1 mg/（kg·d），術后3 個月內血FK506 峰濃度維持在8 ～ 10 ng/ml。MMF 劑量1.5 g/d，潑尼松劑量逐漸減量至8 mg/d。

1.2.2 羥苯磺酸鈣的應用：治療組患者于手術后第1 天開始口服羥苯磺酸鈣膠囊，500 mg，每日1 次。至手術后1 個月止。藥物為同一廠家生產(chǎn)。

1.2.3 觀察項目：術后1 周內，每日記錄患者24 h尿量。記錄術后1 周內每日，術后2 周、1 個月的患者血肌酐及肌酐清除率。術后第1、3、7 天，2 周、1 個月進行移植腎彩色超聲多普勒血流檢查。記錄患者血肌酐下降至120 μmol/L 所需天數(shù)。觀察患者服用羥苯磺酸鈣后的不良反應。

1.2.4 統(tǒng)計分析方法：應用SPSS 21 統(tǒng)計軟件分析、比較數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示。組間比較采用獨立樣本t 檢驗。P ＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 術后尿量：腎移植患者術后早期1 周內尿量可以反映移植腎功能恢復情況。移植腎功能恢復良好的患者尿量較大且較穩(wěn)定。術后1 周后患者尿量趨于穩(wěn)定。本研究比較兩組患者1 周內每日尿量。結果見表1，兩組患者術后前2日24 h尿量無明顯差異，術后第3 天至第7 天，治療組24 h 尿量明顯高于對照組（P ＜0.05）。

表1 兩組術后1 周內尿量（±s，L）

表1 兩組術后1 周內尿量（±s，L）

注：與對照組比較具有顯著差異a P ＜0.05。

組別 例數(shù)（例） 第1 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天 第6 天 第7 天對照組 30 8.5±1.72 7.2±1.45 5.5±1.78 5.1±1.83 4.2±1.58 3.7±1.48 3.6±1.35治療組 30 8.6±1.56 7.3±1.56 6.2±1.37a 5.6±2.44a 4.8±1.16a 4.3±1.27a 4.2±1.87a

2.2 兩組術后早期血肌酐及肌酐清除率：術后1 周內每日、術后第14 天、術后第30 天血肌酐及肌酐清除率結果見表2。術后第1 天及術后第30 天兩組患者血肌酐及肌酐清除率無明顯差異。術后第2 天至第7 天每天及第14 天治療組血肌酐及肌酐清除率高于對照組（P ＜0.05）。

表2 兩組術后早期血肌酐及肌酐清除率（±s）

表2 兩組術后早期血肌酐及肌酐清除率（±s）

注：與對照組比較具有顯著差異a P ＜0.05，Scr 為血肌酐，Ccr 為肌酐清除率。

組別 例數(shù)（例） 第1 天 第2 天 第3 天 第4 天 第5 天 第6 天 第7 天 第14 天 第30 天對照組Scr（μmol/L）Ccr（ml/min）30 785.9±77.5 64.8±18.3 513.6±60.5 58.4±16.6 487±73.2 61.3±14.7 443.8±73.4 62.5±16.3 330.4±37.6 64.5±13.8 275.4±36.1 67.8±17.4 202±35.5 71.4±14.8 115.4±21.5 72.8±14.8 103.7±13.4 75.2±1.35治療組Scr（μmol/L）Ccr（ml/min）30 745.4±67.5 65.4±14.9 354.8±58.2a 72.6±13.6a 310.5±54.8a 73.4±12.7a 285.3±60.7a 74.6±18.4a 210.6±45.7a 75.3±12.5a 156.4±38.6a 76.5±14.6a 117.4±37.5a 77.3±1.56a 102.2±15.7a 78.6±1.43a 94.5±10.8 78.8±1.23

2.3 移植腎血流阻力指數(shù)：術后第1、3、7、14、30 天的移植腎段動脈，葉間動脈血流阻力指數(shù)超聲檢查結果見表3。術后第1 天和第3 天兩組血流阻力指數(shù)無明顯差異，第7、14 天及第30 天的檢查結果提示治療組血流阻力指數(shù)低于對照組（P ＜0.05）。

表3 兩組術后移植腎血流阻力指數(shù)（±s）

表3 兩組術后移植腎血流阻力指數(shù)（±s）

注：與對照組比較具有顯著差異a P ＜0.05。

組別 例數(shù)（例） 術后第1 天 術后第3 天 術后第7 天 術后第14 天 術后第30 天對照組30段動脈葉間動脈0.71±0.03 0.69±0.04 0.69±0.02 0.63±0.03 0.66±0.03 0.59±0.03 0.64±0.02 0.57±0.02 0.60±0.04 0.56±0.03治療組30段動脈葉間動脈0.72±0.02 0.68±0.03 0.68±0.04 0.61±0.05 0.61±0.03 a 0.56±0.02a 0.58±0.05a 0.52±0.03a 0.54±0.04a 0.51±0.05a

2.4 兩組術后血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需時間：術后治療組及對照組血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需時間見表4。治療組所需時間明顯低于對照組（P ＜0.05）。

表4 兩組術后血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需時間（±s）

表4 兩組術后血肌酐下降至120 μmol/L 以下所需時間（±s）

注：與對照組比較具有顯著差異a P ＜0.05。

組別 例數(shù)（例） 血肌酐下降時間（d）對照組 30 14.6±3.7治療組 30 9.2±2.2 a

2.5 羥苯磺酸鈣的藥物不良反應：所有患者都完成本研究要求，持續(xù)口服羥苯磺酸鈣1 個月，對其耐受良好。少數(shù)患者出現(xiàn)輕度惡心，胃部不適等癥狀，對癥治療后緩解，未停藥或減藥。

3 討 論

隨著手術及相關技術的進展，腎移植手術近期效果顯著改善。腎移植術后早期移植腎功能回復延遲的情況逐漸成為臨床上遇到的主要問題之一。這些患者需要更長的住院治療時間才能恢復正常，增加了治療負擔；同時出現(xiàn)排斥反應等并發(fā)癥的風險也隨之升高，影響遠期移植腎存活率［2］。缺血/再灌注損傷是重要原因之一，其可以通過誘導移植腎MHC-Ⅱ分子表達等多種途徑，導致排斥反應發(fā)生［3］。腎移植手術中，移植腎冷熱缺血時間，供體身體健康情況等影響腎移植術后移植腎功能恢復及遠期效果。我們在目前腎移植治療的基礎上，借鑒羥苯磺酸鈣在糖尿病腎病中的應用和治療腎移植術后移植腎功能不全的經(jīng)驗［5］。給腎移植術后早期患者應用該藥，觀察其對早期腎移植術后腎功能恢復的作用，安全且效果較好。

羥苯磺酸鈣化學名2，5 二羥基苯磺酸鈣-水合物。藥理學研究顯示其可以通過抑制組胺和5-羥色胺的作用，降低毛細血管通透性和脆性，且與劑量正相關［7］；減少毛細血管活性物質如緩激肽、前列腺素、血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）合成［8］；減少膠原蛋白含量，抑制毛細血管基底膜增厚和紅細胞中的山梨醇形成［9］；可以減輕血管內皮細胞腫脹及功能障礙、改善淋巴回流［10］；抑制血栓形成的途徑包括抑制ADP 血栓形成途徑，降低纖維蛋白原含量，激活纖維蛋白酶，降低血小板聚集因子合成［11］。Brunet 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣能夠減少黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的超氧陰離子，減少羥自由基的產(chǎn)生；具有增加內皮細胞一氧化氮（NO）生成，保護血管內皮細胞的作用［13］。其廣泛應用于糖尿病視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、靜脈功能不全以及血栓形成等疾病的治療。

在腎臟疾病方面，有研究還發(fā)現(xiàn)，在動物模型中羥苯磺酸鈣能通過不同途徑抑制腎小球的硬化［9］。臨床應用研究發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣可以降低慢性腎功能不全患者的尿素氮、肌酐、血脂及尿蛋白［13］。已有研究發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣對慢性移植物腎功能不全有一定療效［6］。本研究觀察其對腎移植術后早期患者腎功能恢復的影響，結果發(fā)現(xiàn)對早期腎移植患者，其可以降低患者血肌酐水平，增加術后早期尿量，改善移植腎血流，縮短腎移植術后恢復時間。本研究觀察發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣應用于腎移植術后早期患者安全有效。明顯增加術后1 周內24 h 尿量，術后早期血肌酐顯著下降，肌酐清除率顯著升高，改善移植腎血流灌注，縮短血肌酐下降至正常的時間。所有腎移植術后患者，大部分患者屬腎功能及時恢復類，未針對移植腎功能恢復延遲群體，進一步觀察可針對該藥對促進移植腎功能恢復延遲的治療效果。對其影響血肌酐檢測水平的特點，調整口服藥物時間，采血檢測時間定在口服藥物前。進一步觀察患者停服藥物后血肌酐較前變化。

1996 年，Galindo 等［15］報道了2 例服用羥苯磺酸鈣后出現(xiàn)發(fā)熱的個案，Allain 等［16］觀察發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣不良反應發(fā)生機會極少，主要不良反應是發(fā)熱 （26%）、胃腸道不適（12.5%）、皮膚反應（8.2%）、關節(jié)痛（4.3%）和粒細胞缺乏（4.3%），沒有死亡報道。本實驗僅觀察到2 例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應，對癥治療，未停藥或減藥，患者癥狀緩解。

由此可見羥苯磺酸鈣用于腎移植術后早期患者是安全有效的?？梢源龠M移植腎功能的恢復。針對影響腎移植術后早期腎功能恢復的不同因素，應進一步完善研究，觀察研究該藥的安全性和效果。