楊婉容 李向前 王鴻旻 王子銘 邴艷春 馬靜

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）是指患者在圍術(shù)期多種因素影響下于麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的一組臨床綜合征，表現(xiàn)為術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知能力、注意力、感知功能、意識(shí)水平等短暫的波動(dòng)性障礙，多發(fā)生于術(shù)后一周之內(nèi)或者出院前［1-2］。POD可導(dǎo)致患者康復(fù)延遲、住院時(shí)間延長、護(hù)理成本和治療費(fèi)用增加，病死率升高［3］，甚至可影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，會(huì)給患者及其家庭帶來了嚴(yán)重的影響。乳腺區(qū)段切除術(shù)是乳腺良性腫瘤患者常用的治療手段，因手術(shù)時(shí)間較短，麻醉方式多采取不用肌松藥的全憑靜脈麻醉，是推薦的日間手術(shù)（day-surgery）病種和手術(shù)方式，術(shù)后恢復(fù)較快，符合快速康復(fù)外科（ERAS）的理念要求。本研究探討乳腺區(qū)段切除術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生情況，并對相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，探尋POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為其防治提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年6月至2019年12月于全憑靜脈麻醉下?lián)衿谛腥橄賲^(qū)段切除術(shù)的患者682例，根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生譫妄分為術(shù)后譫妄組（P組）196例和非譫妄組（NP組）486例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：女性；年齡≥18歲；ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ；初中以上文化程度；擇期在全憑靜脈麻醉下行乳腺區(qū)段切除術(shù)患者；患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有明確的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病病史或長期服用精神類藥物者；長期酗酒或有酒精戒斷癥狀者；明顯的聽覺或視覺障礙影響交流者；術(shù)中快速冰凍病理報(bào)告為惡性需改行乳腺癌根治術(shù)者；無法完成或不能配合調(diào)查者。

1.3 方法 所有患者術(shù)前均不使用抗膽堿能類藥物，入室后常規(guī)監(jiān)測SpO2、HR、ECG和無創(chuàng)動(dòng)脈血壓（NBP）。所有患者均實(shí)施全憑靜脈麻醉，麻醉誘導(dǎo)：面罩吸氧去氮，鎮(zhèn)靜藥物隨機(jī)選擇靜脈注射咪達(dá)唑侖0.02～0.04mg/kg或者靜脈泵注右美托咪定0.05～0.7μg/kg，15～20min內(nèi)完成泵注。丙泊酚1.5～2.0mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5μg/kg。所有患者均不使用肌松藥，誘導(dǎo)完畢后置入一次性喉罩維持自主呼吸，如果患者切皮時(shí)有疼痛反應(yīng)或麻醉變淺時(shí)給予劑量1.0～1.5mg/kg的氯胺酮靜脈注射加深麻醉，如有呼吸暫停可人工輔助通氣，保持SpO2在98%以上。持續(xù)靜脈泵注丙泊酚0.1～0.15mg/（kg·min），瑞芬太尼0.1～0.15μg/（kg·min）以維持足夠的麻醉深度。

1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)前收集和記錄患者的基本信息包括年齡、身高、體重指數(shù)（BMI）、ASA分級(jí)、高血壓史、糖尿病史、術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分、術(shù)前血紅蛋白（Hb）含量、術(shù)前肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是否在正常范圍內(nèi)等。記錄術(shù)中信息包括患者的HR、平均動(dòng)脈壓（MAP）、術(shù)中麻醉和鎮(zhèn)靜藥物的選擇、是否輔助加用氯胺酮、麻醉時(shí)長、手術(shù)時(shí)長、術(shù)中是否出現(xiàn)低血壓、是否出現(xiàn)低氧血癥（SpO2＜90%），術(shù)后信息包括麻醉結(jié)束后至恢復(fù)室患者蘇醒時(shí)間、蘇醒期間是否出現(xiàn)低氧血癥（SpO2＜90%），術(shù)后3天內(nèi)疼痛視覺模擬（VAS）最高評(píng)分。蘇醒程度評(píng)估參照Steward蘇醒評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，＞4分者判定為麻醉已蘇醒。POD診斷依據(jù)美國精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（american psychiatric association，APA）所著《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊-第5版》（DSM-5）［4］推薦的方法，由接受過專門培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員采用中文版的意識(shí)模糊評(píng)估表（confusion assessment method，CAM）［5］來評(píng)估POD，評(píng)分總分值≥22分即可診斷為POD。評(píng)估時(shí)間于手術(shù)麻醉結(jié)束后至患者蘇醒時(shí)間間隔2小時(shí)以上，術(shù)后第2天和第3天對患者再次進(jìn)行POD評(píng)估，每次評(píng)估時(shí)間間隔至少12小時(shí)以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用IBM SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料或計(jì)數(shù)資料以例（頻）數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用單因素分析及Logistic多因素回歸方程分析POD危險(xiǎn)因素。根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的聯(lián)合預(yù)測概率繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線觀察預(yù)測效應(yīng)，并計(jì)算ROC曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）、計(jì)算預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的敏感性和特異性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前一般資料比較 682例患者有196例發(fā)生POD，發(fā)生率28.84%，單因素分析兩組患者術(shù)前一般信息及檢查資料比較，ASA分級(jí)、BMI、高血壓史、糖尿病史、肝功能（ALT）、術(shù)前血白蛋白含量、血Hb含量等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而年齡、術(shù)前MoCA評(píng)分比較，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較（例）

2.2 兩組患者麻醉后資料比較 兩組患者麻醉時(shí)長、手術(shù)時(shí)長、術(shù)中有無出現(xiàn)低血壓、術(shù)中有無出現(xiàn)低氧血癥、術(shù)后疼痛評(píng)分（VAS）、術(shù)后有無低氧血癥等發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)中輔助氯胺酮麻醉時(shí)譫妄的發(fā)生率（占用藥人數(shù)的33.94%）高于不用氯胺酮人數(shù)（占未用藥人數(shù)23.94%），差異有統(tǒng)計(jì)數(shù)意義（P＜0.05）；而術(shù)中鎮(zhèn)靜藥物選擇咪達(dá)唑侖譫妄的發(fā)生率（33.64%）明顯高于選用右美托咪定（25.0%），差異有統(tǒng)計(jì)數(shù)意義（P＜0.05）；術(shù)后蘇醒時(shí)間P組明顯短于NP組，差異有統(tǒng)計(jì)數(shù)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者麻醉后資料比較（例）

2.3 譫妄影響因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素（年齡、術(shù)前MoCA評(píng)分、術(shù)中有無輔助氯胺酮麻醉、術(shù)中鎮(zhèn)靜藥物選擇、術(shù)后蘇醒時(shí)間）作為自變量，以是否發(fā)生術(shù)后譫妄為因變量，進(jìn)行多因素二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高年齡（OR=0.973，95%CI0.959～0.986］、術(shù)前MoCA低評(píng)分（OR=1.327，95%CI1.205～1.462）、術(shù)中輔助使用氯胺酮（OR=0.442，95%CI0.269～0.726）和術(shù)后蘇醒時(shí)間過早（OR=1.054，95%CI1.017～1.094）是乳腺區(qū)段切除患者發(fā)生POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 譫妄影響因素Logistic回歸分析

2.4 危險(xiǎn)因素預(yù)測發(fā)生POD的ROC曲線分析 根據(jù)多因素Logistic回歸分析上述4個(gè)危險(xiǎn)因素得到聯(lián)合預(yù)測概率繪制ROC曲線，得到ROC曲線下面積（AUC）為0.702（95%CI0.661～0.743，P＜0.05），預(yù)測乳腺區(qū)段切除術(shù)患者術(shù)后譫妄的敏感性為84.2%，特異性為47.1%。見圖1。

圖1 危險(xiǎn)因素預(yù)測乳腺區(qū)段切除術(shù)發(fā)生POD的ROC曲線

3 討論

術(shù)后譫妄（POD）是一種較嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，可擾亂患者的生理和心理平衡，增加一些臨床不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)期可能對患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量等均有不利影響，給患者及家屬帶來無法預(yù)期的危害。本研究結(jié)果顯示全憑靜脈麻醉乳腺區(qū)段切除術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率為28.74%，而Evered等［6］報(bào)道根據(jù)DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)，非心臟手術(shù)POD的發(fā)生率在15%～54%之間，發(fā)生率的差異很大程度上可能歸因于外科手術(shù)患者的人群差異和在不同的研究中取樣方式、譫妄的評(píng)估方法及影響因素不同。譫妄的病理生理學(xué)仍不清楚，因?yàn)槠渖婕岸喾N危險(xiǎn)因素之間復(fù)雜的多因素動(dòng)態(tài)相互作用，可能與多種潛在的易感因素和誘發(fā)因素干擾引起的可逆性神經(jīng)元破壞和突觸功能障礙有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高年齡和術(shù)前低MoCA評(píng)分是全憑靜脈麻醉乳腺區(qū)段切除術(shù)患者POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡作為POD發(fā)生的易感和獨(dú)立危險(xiǎn)因素已經(jīng)過學(xué)者的大量研究并得到廣泛認(rèn)同［7-8］，這可能與患者隨著年齡的增長腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加，腦組織逐漸開始退化，相應(yīng)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量減少有關(guān)［9］，導(dǎo)致POD的發(fā)生率也相應(yīng)增加。MoCA是目前臨床上用于評(píng)估認(rèn)知功能領(lǐng)域用得最為廣泛且簡單有效的篩查工具之一［10-11］，包括了視空間與執(zhí)行能力、命名、延遲記憶力、注意力、語言、抽象和定向力等7個(gè)亞項(xiàng)方面的認(rèn)知功能評(píng)估，在快速篩查認(rèn)知功能障礙患者方面具有較高的靈敏度和特異性［12］。本研究觀察到譫妄組患者術(shù)前MoCA評(píng)分總體分值低于非譫妄組，術(shù)前經(jīng)MoCA評(píng)估有輕度的認(rèn)知功能下降是發(fā)生術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素和預(yù)測工具。如果術(shù)前已經(jīng)存在輕度認(rèn)知功能下降的患者，可能因?qū)κ中g(shù)的擔(dān)憂、恐懼、焦慮或者痛苦的主觀情緒變化，經(jīng)過手術(shù)麻醉等不良刺激后容易誘發(fā)術(shù)后急性譫妄的發(fā)生，POD本質(zhì)就是認(rèn)知功能在神經(jīng)心理方面的急性短期波動(dòng)性改變的一種表現(xiàn)［13］，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

麻醉也是導(dǎo)致POD發(fā)生的重要影響因素，麻醉藥物有誘發(fā)POD的可能。本研究結(jié)果顯示，術(shù)中靜脈麻醉藥物氯胺酮是乳腺區(qū)段切除術(shù)患者發(fā)生POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作為臨床常用的一種全身麻醉藥，氯胺酮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)非特異性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性拮抗劑，研究認(rèn)為在細(xì)胞生物分子信息傳遞過程中，NMDA受體通道在認(rèn)知的形成和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，NMDA受體是參與學(xué)習(xí)、記憶形成和維持的關(guān)鍵受體［14］。氯胺酮可能通過阻斷和干擾NMDA受體通道進(jìn)而影響認(rèn)知功能誘發(fā)POD的發(fā)生。在單因素統(tǒng)計(jì)分析中，術(shù)中鎮(zhèn)靜藥選用咪達(dá)唑侖能增加POD的發(fā)生率，而選用右美托咪定可減少POD的發(fā)生率。苯二氮類藥物被認(rèn)為可能導(dǎo)致譫妄［15］，咪達(dá)唑侖作為苯二氮 類藥物是中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜催眠藥，尤其是經(jīng)常性使用苯二氮革類藥物的患者其認(rèn)知功能可能更易受損，術(shù)后更易誘發(fā)譫妄的發(fā)生。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體興奮劑，它能與腦和脊髓組織中的跨膜G蛋白結(jié)合腎上腺素能受體，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，但不抑制呼吸系統(tǒng)。與咪達(dá)唑侖相比，接受右美托咪定用于術(shù)中鎮(zhèn)靜的患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)更?。?6-17］。但在本研究的多因素Logistic回歸分析中，并未見鎮(zhèn)靜藥選擇咪達(dá)唑侖是乳腺區(qū)段切除術(shù)后發(fā)生POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究還顯示，譫妄組麻醉后蘇醒時(shí)間短于非譫妄組，也是誘發(fā)POD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，關(guān)于麻醉術(shù)后蘇醒時(shí)間與術(shù)后譫妄的關(guān)系未見更多報(bào)道，可能與麻醉藥物尚未代謝完全，或者患者麻醉后“睡眠”時(shí)間不夠充分有關(guān)。Weinhouse等［18］曾研究報(bào)道，在ICU中睡眠剝奪是發(fā)生POD的一個(gè)潛在卻又顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示麻醉醫(yī)師應(yīng)該讓患者以自然蘇醒為原則，提供安靜的復(fù)蘇室環(huán)境，盡量減少以“快速蘇醒”為目的的人為干預(yù)，減少術(shù)后POD發(fā)生率。

本研究是一項(xiàng)單中心的研究，可能存在一定的選擇偏倚；根據(jù)病例特點(diǎn)本研究選擇的全是女性患者，不一定能適用于男性或其他患者；術(shù)后只隨訪至第3天，可能會(huì)遺漏術(shù)后3天后再發(fā)生譫妄的患者；對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響有待進(jìn)一步探討。麻醉藥物對比分析只選用了有選擇差別的氯胺酮和鎮(zhèn)靜藥物，其他藥物在所有患者中給藥的劑量標(biāo)準(zhǔn)和時(shí)間相同，故未將這些因素考慮在內(nèi)。在ROC曲線分析中風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)測性能較好，預(yù)測的敏感性較強(qiáng)，但特異性仍然偏低。

綜上所述，高年齡、術(shù)前低MoCA評(píng)分、氯胺酮靜脈麻醉，術(shù)后蘇醒時(shí)間過早是全憑靜脈麻醉乳腺區(qū)段切除術(shù)患者發(fā)生POD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示及早預(yù)防此類患者POD的發(fā)生，尤其針對在日間手術(shù)的患者早期離院提供安全保障，提高快速康復(fù)的質(zhì)量。