呂思清，李 婷，馮穎倩，南 靜，王夢君，張海雄

（兵器工業(yè)衛(wèi)生研究所 陜西 西安 710065）

根據(jù)我國2013年糖尿病流行病學(xué)調(diào)查情況，BMI≥30 kg/m2者糖尿病患病率為21.2%，而同年我國18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[1]，肥胖人群糖尿病患病率明顯升高?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015年）》[2]顯示，全國18歲及以上成人肥胖率為11.9%，比2002年上升了4.8%，超重及肥胖患病率增加是我國糖尿病流行的可能影響因素。肥胖與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)[3]。利拉魯肽與達格列凈均為減重降糖藥，均有降糖以外的心血管獲益，也均有副作用，青年肥胖2型糖尿?。═2DM）患者把握好適應(yīng)證后聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物，可能為隨后步入中老年階段心血管并發(fā)癥的預(yù)防起到積極作用。本研究探討利拉魯肽聯(lián)合達格列凈在青年肥胖T2DM患者中的臨床療效及安全性：

1.資料與方法

1.1 一般資料

于2018年1月—2020年8月選取120例到我院就診的青年肥胖T2DM患者用作研究對象。采用隨機數(shù)字表法，均分為對照組和觀察組。對照組男性32例，女性28例；年齡23～45歲，平均年齡（29.43±3.64）歲；病程2～11年，平均病程（6.53±1.05）年。觀察組男女?dāng)?shù)量均等；年齡22～45歲，平均年齡（29.38±3.21）歲；病程1～12年，平均病程（6.52±1.21）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）BMI≥28.0 kg/m2；（3）年齡18～45歲；（4）具有減重愿望可以理解藥物常見副作用，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肝腎腦等重要器官功能異常；（2）嚴重糖尿病急慢性并發(fā)癥；（3）胰腺炎及甲狀腺疾病病史；（4）嚴重胃??；（5）骨質(zhì)疏松；（6）1型及繼發(fā)性糖尿?。唬?）妊娠。

1.2 方法

對照組采用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20023370）聯(lián)合利拉魯肽（諾和諾德公司；批準(zhǔn)文號J20110026）治療。二甲雙胍，口服，初始劑量每天1 000 mg，分2次于餐時或餐后服用，3 d后增加至2 000 mg，2次/d；利拉魯肽，于睡前皮下注射，每次0.6 mg，1周后增加至1.2 mg。觀察組實施達格列凈（阿斯利康制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20170040）聯(lián)合利拉魯肽治療。達格列凈，晨起口服，1次/d，單次5 mg，視病情需要可增加至單次10 mg，1次/d。利拉魯肽用法用量同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)

血糖、血脂指標(biāo)：用葡萄糖氧化酶法檢測空腹、OGTT實驗2 h后外周血血糖，用層析法檢測糖化血紅蛋白；用酶比色法檢測總膽固醇；用氧化酶法檢測三酰甘油。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組BMI比較

治療后，觀察組BMI比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組BMI比較（± s，kg/m2）

表1 兩組BMI比較（± s，kg/m2）

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 60 29.34±2.51 25.06±0.42對照組 60 29.49±1.63 26.74±0.59 t 0.092 16.542 P 0.464 ＜0.001

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較

治療后，觀察組HbA1C、FBG、2hPBG均比對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（± s）

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（± s）

HbA1C/%組別 例數(shù)FBG/（mmol?L-1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 9.54±1.21 5.22±0.42 10.08±1.43 5.62±0.51對照組 60 9.56±1.18 6.31±0.29 9.89±1.65 7.39±0.74 t 0.092 16.542 0.674 15.255 P 0.464 ＜0.001 0.251 ＜0.001組別 例數(shù)2hPBG/（mmol?L-1）治療前 治療后觀察組 60 15.33±2.42 7.65±1.21對照組 60 15.32±2.38 9.33±1.38 t 0.023 7.090 P 0.491 ＜0.001

2.3 兩組血脂指標(biāo)比較

治療后，觀察組的TC、TG比對照組的TC、TG低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血脂指標(biāo)比較（± s，mmol/L）

表3 兩組血脂指標(biāo)比較（± s，mmol/L）

組別 例數(shù)TC TG治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 6.45±1.11 4.12±0.95 3.22±1.15 1.66±0.74對照組 60 6.46±1.07 5.23±0.88 3.21±1.17 2.43±0.53 t 0.050 6.640 0.047 6.553 P 0.480 ＜0.001 0.481 ＜0.001

2.4 兩組患者用藥不良反應(yīng)率比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率[n（%）]

3.討論

肥胖是T2DM最重要的促進因素，肥胖可導(dǎo)致高胰島素血癥，誘導(dǎo)胰島β細胞凋亡；可導(dǎo)致胰島本身胰島素抵抗，導(dǎo)致β細胞分泌胰島素減少；可抑制胰島β細胞的自噬功能，而自噬在防止胰島β細胞凋亡、維持胰島β細胞的數(shù)量方面發(fā)揮重要作用；肥胖引起obestatin通路紊亂，obestatin有促進胰腺β細胞存活、增殖及抗凋亡的作用[3]。

肥胖T2DM治療應(yīng)選擇具有減重效果的降糖藥，比如雙胍類、GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑。二甲雙胍為我國治療T2DM的一線用藥，若無禁忌應(yīng)一直保留在治療方案中；合并ASCVD或心血管風(fēng)險高危的T2DM只要無禁忌癥，應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑。因此肥胖T2DM患者目前在臨床工作中常見的降糖方案有雙胍類+GLP-1受體激動劑/SGLT2抑制劑，若三者聯(lián)用容易出現(xiàn)低血糖，通常出于簡化降糖方案及減少胃腸道不良作用的目的，患者更愿意停用二甲雙胍，故本研究選用利拉魯肽聯(lián)合達格列凈作為觀察組，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍作為對照組評估兩種降糖方案的減重及改善糖脂代謝紊亂的區(qū)別。二甲雙胍主要通過減少肝糖輸出、改善IR、減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收和激活A(yù)MPK而降低血糖，還具有減重、降脂等效果[4]。利拉魯肽可抑制胰高糖分泌、促進胰島素分泌、抑制飽食中樞而降糖減重，還具有保護胰島β細胞功能作用。達格列凈能夠使腎臟對糖的重吸收減少，使糖分從尿中排出，達到降糖減重效果，還具有減少尿蛋白、降壓等作用[5]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的BMI、HbA1C、FBG、2hPBG、TC、TG均較對照組低（P＜0.05），提示利拉魯肽聯(lián)合達格列凈降糖方案較二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽組降糖減重調(diào)脂更理想。兩組均觀察到較多的胃腸道不良反應(yīng)，與利拉魯肽及二甲雙胍的胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)，多能逐漸耐受；觀察組出現(xiàn)尿路不適1例可能與達格列凈引起尿糖有關(guān)，該女性患者已絕經(jīng)，尿道上皮原本接受雌激素調(diào)節(jié)而周期脫落，雌激素變化可能影響局部微生物菌群調(diào)節(jié)。值得注意的是住院期間觀察組降糖方案發(fā)生兩次低血糖，而在院外隨訪的過程中也有可疑的低血糖反應(yīng)發(fā)生，如何長期評估該種降糖方案的治療效果及安全性需要更多的血糖監(jiān)測手段，比如隨機末梢血糖結(jié)合動態(tài)血糖檢測。

綜上所述，在青年肥胖T2DM治療中應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合達格列凈，降糖、減重、調(diào)脂效果顯著，但應(yīng)注意嚴格把控藥物的適應(yīng)證及禁忌證，預(yù)防藥物不良反應(yīng)，結(jié)合患者具體實際進行個體化綜合治療。