湛婉華　　范新釗　　曹瑛

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;下肢血管病變;纖維蛋白原;踝臂指數(shù)

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）14-0049-03

Study on the prevalence of lower extremity vascular disease and fibrinogen predicting its cut-off value in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHAN Wanhua1? ?FAN Xinzhao2? ?CAO Ying2

1.Department of Endocrinology， Zengcheng Branch of Nanfang Hospital in Guangdong Province， Guangzhou? ?511340，China; 2.Department of Endocrinology， Nanfang Hospital in Guangdong Province， Guangzhou? ?510515， China

[Abstract] Objective The prevalence of lower extremity vascular disease（LEDV） in inpatients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） was analyzed， and the correlation between plasma fibrinogen （FIB） and peripheral artery diseases （PAD） in T2DM patients was analyzed to determine whether it can be used as a clinical index to predict LEDV in T2DM patients. Methods A total of 568 inpatients with T2MD were randomly selected from 2015 to 2018 in the Department of Endocrinology and Metabolism of Nanfang Hospital for plasma fibrinogen and ankle-brachial index （ABI）. According to ABI results， they were divided into the PAD group （ABI≤0.9） and the non-PAD group （ABI>0.9）， each with 56 cases. The plasma fibrinogen characteristics of the two groups were analyzed. Results The prevalence of LEVD in 568 diabetic patients was 9.9%， and there was no correlation with gender，age and fibrinogen. ABI was significantly correlated with fibrinogen（P=0.00）.According to the receiver operating curve （ROC）， the sensitivity， the specificity， and the optimal cut-off value were 71.4%， 80.4% and 2.69 g/L， respectively. Conclusion Plasma fibrinogen has good sensitivity and specificity for LEVD in diabetic patients.When plasma fibrinogen is more than 2.69 g/L， it indicates that the risk of LEVD is significantly increased.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Lower extremity vascular disease; Fibrinogen; Ankle-brachial index

下肢血管病變是2型糖尿病患者常見大血管并發(fā)癥，也是2型糖尿病患者截肢及死亡的主要原因之一。早在1992年英國的一項(xiàng)大樣本臨床研究中就發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者PAD的發(fā)病率為23.5%[1]，合并糖尿病的PAD患者，更容易出現(xiàn)肢體的潰瘍和壞疽，截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。因此，如能尋找預(yù)測血管病變的指標(biāo)，早期及時(shí)干預(yù)，可有效改善糖尿病足患者生活質(zhì)量。踝臂指數(shù)（Ankle brachial index，ABI）是臨床早期診斷下肢血管病變簡單無創(chuàng)的一種手段。研究證明，2型糖尿病下肢血管病變與凝血活性異常有密切的關(guān)系[3]。纖維蛋白原是凝血活性的重要指標(biāo)，被認(rèn)為在2型糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。很多研究顯示，高纖維蛋白原是PAD的重要危險(xiǎn)因素。因此，本研究探討ABI與纖維蛋白原之間關(guān)系，并尋找預(yù)測PAD的切點(diǎn)值，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診治，為早期預(yù)防糖尿病下肢血管病變提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照1999年美國WHO對糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選擇2015年5月至2018年3月在南方醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者568例，男295例（51.9%），平均年齡（54.35±12.68）歲，女273例（48.1%），平均年齡（61.49±12.97）歲。均行ABI檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)：由于早期PAD常缺乏典型臨床癥狀，故在本研究中選擇ABI為評價(jià)指標(biāo)，以ABI≤0.9作為PAD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 方法

1.2.1 資料收集? 記錄研究對象姓名、性別、年齡。所有患者均簽署知情同意書。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測? 患者入院后即隨機(jī)抽取纖維蛋白原檢測，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。采用散射比濁法，使用美國貝克曼庫爾特原裝試劑盒，用Acl-Advance全自動(dòng)凝血分析儀檢測FIB。

1.2.3 ABI檢測? 采用德國超聲多普勒系統(tǒng)Handydop-Pro進(jìn)行測定，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。計(jì)算公式為：ABI=雙下肢脛后動(dòng)脈平均值或足背動(dòng)脈收縮壓平均值/雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓平均值。

1.2.4 分組? ABI≤0.9的56例患者為PAD組，非PAD組ABI>0.9患者512例，入選的患者排除肝腎功能不全、急性心腦血管病變以及使用影響凝血功能藥物者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料表示為百分比，非正態(tài)分布資料用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析組間差異。連續(xù)等級資料兩變量間關(guān)系使用雙變量相關(guān)性Spearman分析。通過ABI檢測陽性者計(jì)算受試者纖維蛋白原工作特征（ROC）曲線下面積，計(jì)算約登指數(shù)（約登指數(shù)=敏感度+特異度-1），約登指數(shù)最大值所對應(yīng)數(shù)值為敏感度及特異度，對應(yīng)的纖維蛋白原數(shù)值為診斷最佳切點(diǎn)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病患者中PAD患病率

以ABI≤0.9作為PAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，568例2型糖尿病患者中有56例合并有PAD，患病率為9.9%。其中男28例，平均年齡（55.00±12.56）歲，男性患病率為4.9%。女28例，平均年齡（62.39±11.99）歲，女性患病率為4.9%。50歲之前男性患病率明顯高于女性，50歲以后女性患病率逐漸增加，至70～80歲男女患病率相當(dāng)。

2.2 FBI與年齡、性別、ABI的關(guān)系分析

年齡與FBI無明顯相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)：0.151，顯著性：0.111;性別與FBI無明顯相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)：0.156，顯著性：0.102;ABI與FBI成顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為：0.481，顯著性：0.00（P<0.01）。

2.3 纖維蛋白原預(yù)測ABI的敏感性、特異性以及最佳切點(diǎn)值分析

纖維蛋白原受試者工作特征曲線下面積為：0.778，敏感度71.4%，特異度：80.4%，最佳切點(diǎn)2.69 g/L。見封三圖3。以ABI≤0.9為標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)BI>2.69 g/L診斷PAD患者真陽性例數(shù)為39例，假陽性例數(shù)為17例，真陰性例數(shù)為45例，假陰性例數(shù)為11例。

3 討論

纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，主要由肝細(xì)胞合成的、具有凝血功能的蛋白質(zhì)。在糖尿病的研究領(lǐng)域里，纖維蛋白原有著重要的地位。血漿中的纖維蛋白原水平既可反映血管病變的炎癥變化及內(nèi)皮功能紊亂情況，又可直接參與動(dòng)脈硬化和血栓形成。在一項(xiàng)給糖尿病前期雄性小鼠喂食高脂飲食的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，免疫激活在糖尿病前期開始，各種炎癥標(biāo)志物，如纖維蛋白原在小鼠進(jìn)展為糖尿病后上調(diào)。研究人員推測，血漿纖維蛋白原濃度的輕微升高可能預(yù)示著血小板聚集和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期特征或心血管危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)臨床研究顯示[5-6]，纖維蛋白原對糖尿病的動(dòng)脈粥樣硬化及并發(fā)癥[7-8]上有顯著相關(guān)性。機(jī)制可能為纖維蛋白原促進(jìn)血小板的聚集，促進(jìn)平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖和收縮，增加血液粘滯性和外周阻力，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)膠原和去氧核糖核酸合成，趨化單核/巨噬細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，促進(jìn)紅細(xì)胞粘著和血栓形成最終促進(jìn)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，纖維蛋白原在糖尿病患者的動(dòng)脈病變被廣泛研究。

糖尿病足病是導(dǎo)致糖尿病患者嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國糖尿病患者中足部潰瘍的患病率為4%～10%[9]。也有西方國家研究報(bào)道PAD患病率16%～22%不等，亞洲國家報(bào)道患病率6%～10%不等[10]。本研究中，入選糖尿病患者下肢血管病變患病率9.9%，與既往研究結(jié)果類似。既往研究發(fā)現(xiàn)，50歲以上糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變的比例為19.5%[9]，50歲以前男性比女性發(fā)病率高，而60～70歲以后男女發(fā)病率相當(dāng)，本研究有類似結(jié)論，考慮與女性雌激素撤退有關(guān)，雌激素下降，使體內(nèi)血脂改變，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，使女性發(fā)病率逐漸接近男性。

下肢血管病變是糖尿病足潰瘍發(fā)生的原因之一，單純因血管病變致足潰瘍發(fā)生約占24%[11-12]。有學(xué)者使用纖維蛋白原對糖尿病足做出預(yù)測，切點(diǎn)值：3.05 g/L，敏感度72.73%，特異度92.98%[13]。而ABI檢測被證實(shí)對糖尿病下肢血管病變敏感度95%，特異度100%[14]。既往研究已證明纖維蛋白原與ABI有顯著負(fù)相關(guān)性，與PAD發(fā)病成顯著正相關(guān)[15-17]，但未見其診斷切點(diǎn)值的研究。本研究入選患者結(jié)果顯示，纖維蛋白原與ABI顯著相關(guān)（r=0.481，P=0.000），與既往研究結(jié)論一致，本研究使用受試者工作曲線得知纖維蛋白原對ABI的敏感度71.4%，特異度80.4%，切點(diǎn)值：2.69 g/L。此結(jié)果低于既往使用纖維蛋白原對糖尿病足的預(yù)測切點(diǎn)值3.05 g/L，考慮下肢血管病變更早于糖尿病足潰瘍發(fā)生。因此，使用纖維蛋白原對PAD進(jìn)行預(yù)測，更有前瞻性。即當(dāng)纖維蛋白原>2.69 g/L時(shí)，提示下肢血管病變風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，也印證了FBI可能作為一種重要的介質(zhì)參與了糖尿病下肢動(dòng)脈粥樣硬化無癥狀缺血的發(fā)生和發(fā)展。

纖維蛋白原作為常規(guī)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目，常被臨床忽略其意義。本研究結(jié)論，提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視糖尿病患者纖維蛋白原的檢測。對纖維蛋白原數(shù)值升高患者，應(yīng)及早干預(yù)，可能可以減少或延緩糖尿病患者下肢血管病變的發(fā)生或發(fā)展，帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益及社會效益。

本研究局限性：首先是回顧性研究，未能對患者的其他臨床數(shù)據(jù)，例如病程、糖化血紅蛋白、血脂、血壓、BMI等指標(biāo)做相關(guān)性檢驗(yàn)，未使用另一評價(jià)指標(biāo)做為對照研究。做受試者工作特征曲線研究樣本量較少。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 鄭麗娜.針對D-二聚體與纖維蛋白原在下肢靜脈血栓診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].雙足與保健，2019，28（20）：141-142.

[2] Bus SA，Lavery LA，Matilde Monteiro㏒oares，et al. Guidelines on the prevention of foot ulcers in persons with diabetes（IWGDF 2019 update）[J].Diabetes & Metabolism Research and Reviews，2020，36（S1）：1-17.

[3] Stiegler H.Diabetic foot syndrome[J]. Herz，2004，29（1）：104-115.

[4] Mzimela NC，Ngubane PS，Khathi A.The changes in immune cell concentration during the progression of pre-diabetes to type 2 diabetes in a high-fat high-carbohydrate diet-induced pre-diabetic rat model[J]. Autoimmunity，2019，52（1）：1-10.

[5] Abdul Razak MK，Sultan AA.The importance of measurement of plasma fibrinogen level among patients with type-2 diabetes mellitus[J]. Diabetes & Metabolic Syndrome Clinical Research & Reviews，2019，35（2）：1151-1158.

[6] Debebe，Asrat，Girum，et al. Hemostatic abnormality and associated factors in diabetic patients at jimma university specialized hospital， jimma，southwest ethiopia：A comparative cross-sectional study[J]. Ethiopian Journal of Health Sciences，2019（2）：251-258.

[7] 李帥，魏典典，孫永杰.D-二聚體、纖維蛋白原、胱抑素C及抗凝血酶-Ⅲ在2型糖尿病早期診斷中的價(jià)值[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2020，52（2）：101-103.

[8] 李云程，應(yīng)長江，李偉.2型糖尿病合并血管并發(fā)癥患者纖維蛋白原 水平的變化及其與血糖波動(dòng)的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2018，26（10）：44-48.

[9] 谷涌泉.中國糖尿病足診治指南[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2020（1）：19-27.

[10] 涂靜，袁剛.糖尿病周圍血管病變的患病率及危險(xiǎn)因素分析[J].臨床內(nèi)科雜志，2014，31（1）：52-54.

[11] Jiang Y，Ran X，Jia L，et al. Epidemiology of type 2 diabetic foot problems and predictive factors for amputation in China[J]. Int J Low Extrem Wounds，2015，14（1）：19-27.

[12] Zhang X，Ran X，Xu Z，et al. Epidemiological characteristics of lower extremity arterial disease in Chinese diabetes patients at high risk：A prospective，multicenter，cross-sectional study[J]. Journal of Diabetes & Its Complications，2018，32（2）：150.

[13] 黃泳清，沈潔，袁思捷，等.紅細(xì)胞分布寬度、纖維蛋白原與D-二聚體預(yù)測糖尿病足發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[J].中國組織工程研究，2019，23（23）：3716-3721.

[14] Brownrigg JRW，Hinchliffe RJ，Apelqvist J，et al. Effectiveness of bedside investigations to diagnose peripheral artery disease among people with diabetes mellitus：A systematic review[J]. Diabetes Metab Res Rev，2016，32：119-127.

[15] 黃曉敏，向薇，吳偉瓊.2型糖尿病患者下肢血管病變與血纖維蛋白原的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（9）：100-103.

[16] 莫嘉明，莫偉，汪何，等.血小板、凝血功能和踝肱指數(shù)評估糖尿病足病的臨床價(jià)值[J].廣西醫(yī)學(xué)，2019，41（4）：416-418.

[17] 張麥葉，任麗君，高彬.趾臂指數(shù)與踝肱指數(shù)對診斷2型糖尿病下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變的臨床價(jià)值[J].中國臨床保健雜志，2018，21（1）：48-51.

（收稿日期：2020-10-28）