陶真寧，孫 穎，張海波，任 雪，閻 英

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 放療科，遼寧 沈陽 110016

高級別腦膠質(zhì)瘤是較常見的惡性原發(fā)性腦腫瘤，占成人原發(fā)性腦腫瘤的35%～45%[1]。據(jù)統(tǒng)計，高級別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的中位時間為8.0～10.7個月，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)分級Ⅲ級膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后的中位生存期為39～47周。WHO分級Ⅳ級膠質(zhì)瘤為25～30周[2-3]。目前，復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的治療方法包括再切除、再放療、單次/多次化療和靶向給藥[4]。近年來，伽瑪?shù)兜膽?yīng)用作為立體定向放射外科治療中的一種挽救治療手段受到廣泛關(guān)注并得到越來越多的應(yīng)用。本研究旨在探討伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者的療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2009—2020年行伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療的60例復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次發(fā)病或復(fù)發(fā)后經(jīng)手術(shù)或活檢病理確診為WHO Ⅲ～Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤；經(jīng)再次手術(shù)病理,活檢或影像學(xué)檢查確診為腫瘤復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)后立即或延遲行伽瑪?shù)吨委?。排除?biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重器質(zhì)性功能性損害者；合并其他惡性腫瘤者。其中，男性27例，女性33例；年齡17～80歲，中位年齡55歲；中位復(fù)發(fā)時間11.5個月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 伽瑪?shù)读Ⅲw定向治療：參照治療前磁共振影像資料，根據(jù)患者頭顱直徑大小，局部麻醉下安裝Leksell立體定位頭架，以層厚3 mm核磁共振、無間距增強(qiáng)掃描，獲取定位圖像，專用網(wǎng)絡(luò)傳輸至γ-TPS治療計劃系統(tǒng),三維重建勾畫腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)在GTV邊緣外放0～0.5 cm,以40%～60%等劑量曲線包繞病灶。采用深圳尊瑞公司生產(chǎn)的FREEGS-A型號伽瑪?shù)吨委煓C(jī)按照制定的計劃進(jìn)行治療。治療結(jié)束后，給予患者脫水治療3～5 d，酌情給予適當(dāng)劑量激素，密切觀察24～72 h。對于復(fù)發(fā)灶直徑>3.5 cm或位于重要功能區(qū)的患者分兩次治療，間隔5～15 d。21例復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者行伽瑪?shù)吨委熀?，?yīng)用替莫唑胺密集方案化療(100～150 mg/m2，14 d為1個周期)。7例患者復(fù)發(fā)后，應(yīng)用貝伐單抗7.5 mg/kg，每3周靜脈注射1次，其中5例患者應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者伽瑪?shù)吨委熎陂g及治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況?？偵嫫?overall survival，OS)為開始伽瑪?shù)吨委熤粱颊咚劳龌蚰┐坞S訪的時間。無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為開始伽瑪?shù)吨委熤聊[瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)或末次隨訪的時間。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及預(yù)后分析 患者中位隨訪42.7個月。腫瘤體積1.6～124.1 cm3，中位腫瘤體積17.7 cm3。周圍劑量7.5～21.0 Gy，中位周圍劑量13.0 Gy。中心劑量14～40 Gy，中位中心劑量26 Gy。中位OS 10.1個月(95%可信區(qū)間5.577～14.623)，中位PFS 4.4個月(95%可信區(qū)間2.695～6.105)。

2.2 多因素Cox回歸分析 多因素Cox回歸分析顯示，卡氏評分、腫瘤復(fù)發(fā)灶體積及多次復(fù)發(fā)后行伽瑪?shù)洞螖?shù)治療為OS的影響因素(P<0.05)，卡氏評分、多次復(fù)發(fā)后行伽瑪?shù)洞螖?shù)治療為PFS的影響因素(P<0.05)。見表1～2。

表1 影響復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者OS的多因素Cox回歸分析

表2 影響復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者PFS的多因素Cox回歸分析

2.3 分層分析 分別對復(fù)發(fā)后WHO分級Ⅲ級患者與WHO Ⅳ級患者進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)卡氏評分為WHO分級Ⅲ級患者OS及PFS的獨立影響因素(P<0.05),多次復(fù)發(fā)后行伽瑪?shù)吨委煷螖?shù)為WHO分級Ⅳ級患者OS及PFS的獨立影響因素(P<0.05)。

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 伽瑪?shù)吨委熐埃?2例患者一側(cè)肢體活動障礙，9例患者雙側(cè)肢體活動障礙，1例患者視力障礙，1例患者頭暈，1例患者惡心嘔吐。伽瑪?shù)吨委熀螅Y狀未加重。所有患者伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束后，常規(guī)給予甘露醇及激素治療3～5 d。伽瑪?shù)吨委熀蟛涣挤磻?yīng)發(fā)生率為15%(9/60)。其中，1級占10%(6/60)，包括頭暈、頭痛等，2級占5%(3/60)，包括惡心、嘔吐等。

3 討論

伽瑪?shù)斗派渫饪谱鳛橐环N挽救性治療手段，在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者中的應(yīng)用越來越多。Frischer等[5]研究發(fā)現(xiàn)，42例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者行伽瑪?shù)吨委熀?，中位OS為9.6個月。Niranjan等[6]指出，腫瘤進(jìn)展時行放射外科治療的中位OS為9.03個月。Fetcko等[7]指出，復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的PFS為5.42個月。本研究結(jié)果顯示，中位OS 10.1個月，中位PFS 4.4個月，與既往研究結(jié)果相當(dāng)。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡小、卡氏評分高、腫瘤體積小與單灶性腫瘤均為影響伽瑪?shù)吨委煹南嚓P(guān)預(yù)后因素[8-9]。多項研究表明，復(fù)發(fā)腫瘤體積越小，行伽瑪?shù)吨委熀蠡颊逴S越長[8-12,15]。Gorlia等[12]認(rèn)為，年齡不是復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者PFS、OS的主要影響因素，而是由患者自身狀態(tài)決定。

Souhami等[13]研究表明，常規(guī)外照射放療聯(lián)合化療之前進(jìn)行立體定向放射加量治療，患者生存率和生活質(zhì)量方面沒有顯著差異。有研究顯示，立體定向放射加量治療后，應(yīng)用替莫唑胺可提高患者生存率[14]。本研究結(jié)果提示，伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺治療對患者生存率沒有影響，可能是與應(yīng)用替莫唑胺患者數(shù)量較少有關(guān)。有研究顯示，雖然貝伐單抗未能提高患者總生存率，但由于其可提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的PFS生存率且具有抗水腫作用，貝伐單抗仍被用作輔助治療[15]。貝伐單抗可能會改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的OS，但其在復(fù)發(fā)時的最佳給藥時機(jī)需要進(jìn)一步研究[16]。本研究結(jié)果顯示，伽瑪?shù)吨委熀舐?lián)合貝伐單抗治療對患者生存期無明顯影響。使用直線加速器進(jìn)行放射治療是高級別膠質(zhì)瘤的主要治療方式之一，但局部復(fù)發(fā)時應(yīng)用再照射治療時需慎重考慮[17-19]。Khumar等[20]研究發(fā)現(xiàn)，伽瑪?shù)吨委熆梢宰鳛橥饪剖中g(shù)后的替代治療手段，治療后未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的放射性壞死和腦水腫。本研究結(jié)果顯示，伽瑪?shù)吨委熀蟛涣挤磻?yīng)輕且少，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐等癥狀，未觀察到3級以上的不良反應(yīng)。

綜上所述，伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤安全有效，不良反應(yīng)較少，可反復(fù)多次應(yīng)用，尤其對于卡氏評分高、腫瘤體積小的患者獲益更高。