劉 穎，何 顯，田志穎，趙曉彥

由于乙型肝炎肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)和全身調(diào)節(jié)因子的改變，易造成腎小球過(guò)濾能力降低和腎功能減退，造成腎功能損傷，為肝硬化患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]，尤其以失代償期肝硬化患者最為常見(jiàn)，在住院的肝硬化患者中其發(fā)病率可達(dá)20%～30%[2]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。研究證實(shí)肝硬化并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)患者病死率明顯升高，可達(dá)60%以上，且易造成其他相關(guān)并發(fā)癥如肝性腦病和腎功能衰竭等的發(fā)生[3]。盡早對(duì)乙型肝炎肝硬化并發(fā)AKI的高危人群進(jìn)行甄別并加以相關(guān)干預(yù)對(duì)疾病的治療和改善預(yù)后具有重要的意義。本研究分析了乙型肝炎肝硬化并發(fā)AKI患者的臨床特點(diǎn)及其危險(xiǎn)因素，為該病的防治提供一定的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年4月～2020年2月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者223例，男144例，女79例；年齡38～74歲，平均年齡為(46.2±5.1)歲。符合2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他原發(fā)性器質(zhì)性腎臟損傷引起的肝功能障礙；肝癌；合并其他肝炎病毒感染；自身免疫性肝??；藥物性肝損傷或重度甲狀腺功能異常等導(dǎo)致的肝功能異常；近2月內(nèi)接受過(guò)外科手術(shù)治療。AKI診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)參照《國(guó)際腹水俱樂(lè)部共識(shí)建議：肝硬化患者AKI的診斷與管理》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即入院前1周血肌酐(serum creatinine，sCr)升高達(dá)到基線值150%或以上或入院48 h內(nèi)sCr水平較基線值升高>26.5 μmpl/L。本組發(fā)生AKI患者41例(18.4%)，根據(jù)上述腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)分期AKI Ⅰ期27例，AKI Ⅱ期14例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)與計(jì)算 使用山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司生產(chǎn)的BK-600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測(cè)血清α羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate-dehydrogenase，HBDH，北京靈寶科技有限公司)；使用上海譜元儀器有限公司生產(chǎn)的Alpha-1900S型分光光度計(jì)檢測(cè)吲哚氰綠(indocyanine green，ICG)；采用簡(jiǎn)化的美國(guó)腎臟病膳食改善(modification of diet in renal disease，MDRD)研究組發(fā)布的公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)與未并發(fā)AKI患者臨床資料比較 采用年齡和性別配比原則，自182例未并發(fā)AKI患者中選擇82例患者作對(duì)照，結(jié)果兩組發(fā)病年齡、合并糖尿病、高尿酸血癥、腹水、感染、Child-Pugh分級(jí)、血清HBDH、eGFR和ICG存在顯著差異(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 乙型肝炎肝硬化并發(fā)AKI的多因素分析 對(duì)兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行賦值，即年齡(≥50歲為1，<50歲為0)；糖尿病(是為1，否為0)；高尿酸血癥(是為1，否為0)；腹水(是為1，否為0)；感染(是為1，否為0)；Child-Pugh分級(jí)(C級(jí)為1，A/B級(jí)為0)；HBDH(異常為1，正常為0)；eGFR(異常為1，正常為0)；ICG(異常為1，正常為0)，經(jīng)Logistic回歸分析顯示了一些可能誘發(fā)AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 乙型肝炎肝硬化并發(fā)AKI多因素分析

3 討論

臨床研究表明，肝硬化并發(fā)AKI發(fā)病率高，危害性大，病死率較肝硬化患者提高8倍以上[6]。50%以上AKI患者存在不同嚴(yán)重程度的腹水[7]。臨床常采用抗乙型肝炎病毒治療以控制疾病進(jìn)展的根本原因，可降低相關(guān)并發(fā)癥如AKI的發(fā)生，因此使用抗病毒類(lèi)藥物治療乙型肝炎肝硬化患者能降低AKI的發(fā)生。肝硬化患者血液循環(huán)存在較大的障礙，其有效血容量明顯降低，可激活與之相關(guān)的神經(jīng)體液系統(tǒng)，導(dǎo)致血管內(nèi)容量及心輸出量增加[8]。隨著肝硬化病情的進(jìn)展，血管功能進(jìn)一步惡化，引起腎血管功能異常，此時(shí)心輸出量的增加難以對(duì)腎血流量的降低進(jìn)行補(bǔ)充，導(dǎo)致腎損傷甚至腎衰竭的發(fā)生[9]。

隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能逐漸減弱，老年人腎臟應(yīng)激能力明顯下降，接觸到可能導(dǎo)致AKI的治療手段機(jī)會(huì)逐漸增加。同時(shí)，老年患者對(duì)藥物耐受能力降低更可能導(dǎo)致AKI的發(fā)生[10]。本研究年齡≥50歲患者并發(fā)AKI的比例明顯高于年齡<50歲患者(P<0.05)，亦提示老年患乙型肝炎肝硬化患者為并發(fā)AKI的易發(fā)人群。

糖尿病患者機(jī)體高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，引起腎臟血流微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腎臟缺血，葡萄糖代謝異常，高血脂等可造成腎臟細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎功能障礙[11]。有研究[12]表明糖尿病為影響肝硬化患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中AKI組糖尿病患者比率為24.4%，明顯高于無(wú)AKI組的12.3%(P<0.05)。同時(shí)，經(jīng)Logistic回歸分析表明糖尿病為乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)論與上述討論相符。有研究表明，腹水與AKI的發(fā)生密切相關(guān)。腹水程度越嚴(yán)重，AKI的發(fā)生率就越高。肝硬化晚期患者常存在腹水，腹水的存在可引起腹內(nèi)壓升高，直接或間接引起腎血流灌注的減少，使血液從腎皮質(zhì)到髓質(zhì)的重新分布，降低腎小球過(guò)濾效果，導(dǎo)致AKI的發(fā)生。尿酸水平與腎臟疾病密切相關(guān)。高尿酸血癥患者尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動(dòng)脈微血管病變和慢性間質(zhì)性炎癥，可導(dǎo)致腎功能損傷[13，14]。本研究中乙型肝炎肝硬化并發(fā)AKI患者高尿酸血癥比率明顯高于無(wú)AKI患者(P<0.05)，且其為AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)論與以往研究報(bào)道相符[15]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥為影響AKI分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)高尿酸血癥更易并發(fā)急性腎損傷，且與該疾病的病程存在一定的關(guān)系。本研究中感染為乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究相符[16]。肝硬化患者常并發(fā)多種感染，如腸道細(xì)菌感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等，可介導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)，加重腎臟血流灌注不足，造成腎實(shí)質(zhì)損傷。

以往研究表明[17，18]，乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh分級(jí)與腎功能損傷情況密切相關(guān)。肝功能損傷越嚴(yán)重，腎損傷也越嚴(yán)重。本研究結(jié)果表明Child-Pugh分級(jí)C級(jí)為乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且AKI Ⅱ期患者Child-Pugh為C級(jí)比率明顯高于AKI Ⅰ期，與上述結(jié)論相符。分析其原因可能為肝功能損傷越嚴(yán)重患者其血流動(dòng)力學(xué)障礙越嚴(yán)重，越容易出現(xiàn)有效循環(huán)血容量降低，造成腎臟血管收縮，腎臟血流量明顯減少，多種因素共同作用，導(dǎo)致AKI的發(fā)生。

HBDH為臨床常用的心肌損傷標(biāo)志物，對(duì)心肌損傷嚴(yán)重程度具有良好的診斷價(jià)值。近年研究表明，肝硬化導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)變化引起的腎臟灌注不足可導(dǎo)致AKI的發(fā)生[19]。臨床通常采用肌酐作為反映肝硬化程度的指標(biāo)，但其檢測(cè)結(jié)果受多種因素的影響。eGFR為每分鐘兩側(cè)腎臟生成的超濾液量，是衡量腎功能的重要指標(biāo)之一，相比血清酐而言，其與乙型肝炎肝硬化患者腎臟功能狀態(tài)具有更好的判定效果[20]。腎臟基本功能狀態(tài)越差的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)越高，與本研究結(jié)果相符，提示乙型肝炎肝硬化患者血清HBDH和eGFR異常發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)較高，因?yàn)閮烧叩淖兓c該病病情的嚴(yán)重程度存在一定的關(guān)系。

綜上所述，合并存在糖尿病、高尿酸血癥、腹水、感染，或Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)、血清HBDH水平升高或eGFR水平降低均為乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些合并因素對(duì)失代償期肝硬化患者病情產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致有效血容量不足和腎灌注不足，導(dǎo)致腎功能損傷或發(fā)生AKI。臨床上，對(duì)于存在上述高危因素的乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)給予高度警惕，并通過(guò)調(diào)整治療方案進(jìn)行干預(yù)，以減少AKI的發(fā)生率。