李變利， 徐麗紅

本文就藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)、藥物誘導性自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)三者的定義、病因及發(fā)病機制、臨床特征、臨床診斷、治療和預后做一綜述，并分析鑒別要點，為提高臨床醫(yī)生相關診治能力提供幫助。

1 定義上的差異

DILI是指由藥物誘發(fā)的不同程度的肝損傷，包括各種化學藥物、中草藥及保健品、生物制劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等[1]。DIAIH是由藥物引起的自身免疫反應介導的肝損傷，呈現(xiàn)自身免疫性肝炎樣的癥狀[2]。AIH是指由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥，其臨床特點可表現(xiàn)為血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G(immunoglobulin，IgG)和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學上以界面性肝炎為特征性表現(xiàn)[3]。從定義上可見，DILI和DIAIH在病因上均與藥物具有相關性，而DIAIH與AIH則與自身免疫性損傷相關，提示DILI、DIAIH、AIH三者之間既相互關聯(lián)，又各有不同，為臨床鑒別診斷帶來難度。

2 病因及發(fā)病機制的不同

DILI、DIAIH、AIH病因目前均尚不清楚，現(xiàn)認為AIH發(fā)病具有遺傳易感性。此外，近年有研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞數(shù)目減少及功能缺陷亦是其AIH發(fā)病的原因之一[4]。而DILI與DIAIH其發(fā)病均與藥物相關，不同的藥物種類可能誘導的疾病并不相同，既往研究提示，可以引起DILI的藥物大約有1100多種，常見的有中草藥、抗感染藥物(含抗結核藥物)、非甾體類抗炎藥、腫瘤化療藥物等[1]，而可能誘導形成DIAIH的藥物有呋喃妥英、米諾環(huán)素、中草藥、甲基多巴、雙氯芬酸、肼苯達嗪、丙硫氧嘧啶、他汀類藥物、阿達木單抗等[5]，其中國外以呋喃妥英最常見[6,7]，而我國則以中草藥為主[8]。

從發(fā)病機制上來說，DILI的發(fā)病機制包括細胞死亡、藥物代謝異常、免疫介導的反應和線粒體功能障礙[9]。關于DIAIH的發(fā)病機制較認可的假說包括：(1)半抗原學說：藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白共價結合形成藥物蛋白復合物，這些復合物被抗原呈遞細胞吸收和處理，產(chǎn)生免疫原性藥物肽，并與主要組織相溶性復合體(MHC)II類分子結合，在足夠的共刺激信號下，進而產(chǎn)生免疫反應[10]。(2)危險示意學說：該假說認為免疫應答的主要驅動力是免疫防御，而并不與抗原相關。因壓力或破壞死亡的細胞成為內(nèi)源性危險信號，在沒有危險信號的情況下，抗原的出現(xiàn)會導致免疫耐受，當危險信號出現(xiàn)，抗原的出現(xiàn)會誘導全面免疫反應。對抗原產(chǎn)生免疫應答需要三種信號,信號1提供抗原來源，信號2和信號3破壞細胞，從而誘導產(chǎn)生內(nèi)源性危險信號，導致機體發(fā)生免疫反應[11]。(3)藥理相互作用：該學說提出了一種新的藥物和抗原特異性免疫受體(MHC或TCR)的藥理相互作用方式，認為化學惰性藥物雖然不能與肽或蛋白質共價結合，但依然可以與MHC分子結合，盡管結合很不穩(wěn)定。這種MHC-肽復合物的不穩(wěn)定結合本身可能對細胞沒有刺激作用，但它可以作為第二受體的支架，即T細胞受體，T細胞受體通過與MHC復合物相互作用刺激免疫反應產(chǎn)生。這一假說解釋了在沒有發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)物和體內(nèi)蛋白共價結合時卻出現(xiàn)了免疫反應的現(xiàn)象[12,13]。關于AIH的發(fā)病機制，目前被廣泛認可的是：(1)基因易感性學說：主要與人類白細胞抗原(HLA)基因表型有關，但其確切聯(lián)系目前并不十分明確。(2)分子模擬學說：該學說認為外源性抗原與自身抗原形成的分子模擬機制可能是誘發(fā)自身免疫性肝炎的機制。由于某些外源性抗原和自身抗原的表位相同或相似，因此當病原體入侵機體時，刺激人體產(chǎn)生的特異性抗體與自身抗原發(fā)生交叉反應，導致組織損傷。此外，免疫調(diào)控紊亂、表位擴展可能與AIH發(fā)病、病情進展、遷延難愈相關，但目前相關研究較少，其確切機制仍有待于進一步研究[14]。

雖然，現(xiàn)在DILI、DIAIH、AIH的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，但易感基因的檢測或可為預判疾病的發(fā)生提供一定的線索。

3 臨床特征的區(qū)別

3.1 一般臨床特點上的差異 患病群體相似：DILI、DIAIH、AIH均為老年人及其女性更易發(fā)病。隨著年齡增長,特別是處于中老年人階段,肝臟藥物代謝酶活性降低且基礎疾病較多，常需要聯(lián)合用藥，同時由于其肝、腎功能減退等原因，故老年人更易發(fā)生[15，16]。研究表明,雌孕激素可增加肝酶活性,從而藥物積累風險增大或藥物清除減少[15]，這可能是女性易發(fā)的主要原因。此外，合并病毒性肝炎、糖尿病、飲酒和同時使用其他肝毒性藥物會增加DILI的易感性。

3.2 病程不同 與AIH相比，DILI和DIAIH更多的是急性起病[6,7]，接觸藥物的時間可能決定肝毒性的嚴重程度[9]。而AIH常隱匿發(fā)生，一般表現(xiàn)為慢性肝病。

3.3 臨床癥狀各有特點 DILI、DIAIH、AIH患者與其他肝病患者相比，疾病早期均多無特異的臨床癥狀，部分患者僅有肝臟生化檢查指標異常，常在體檢或其他疾病檢查中發(fā)現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)乏力、納差、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)脹痛等消化道癥狀[3,16]，膽紅素升高明顯者可出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢等，這些臨床表現(xiàn)與其他肝病患者相比并無特異性。但少數(shù)DILI、DIAIH、AIH患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關節(jié)炎、關節(jié)痛等肝外表現(xiàn)，?？蔀榕R床診斷提供線索。此外，DILI、DIAIH、AIH三者的臨床表現(xiàn)具有各自的特點，如AIH患者肝硬化的發(fā)病率要高于DIAIH患者[7]；與呋喃妥因相關的DIAIH的纖維化分期更高，在終止免疫抑制治療后復發(fā)的風險更低[6]；慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為非酒精性脂肪性肝病、肝臟結節(jié)性再生性增生、紫癜樣肝病、消失性膽管綜合征、肝硬化等，這些也往往給臨床診斷DILI提供思路。

4 肝功能、影像學和組織病理學上的差異

4.1 肝功能檢查 目前來觀察分析DILI、DIAIH、AIH的常用實驗室指標仍然是血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉肽酶(γ-Glutamyl transpeptidase，GGT)、膽紅素(total Bilirubin，TBil)等。DILI、DIAIH、AIH患者都會出現(xiàn)ALT、AST、ALP、GGT、TBil中一種或幾種指標不同程度的升高，但與DILI、AIH相比，DIAIH的ALT或AST升高更明顯。研究還發(fā)現(xiàn)，大部分DIAIH患者肝損傷以膽汁淤積型、混合型為主，故ALP或GGT升高水平高于AIH患者，而AIH則以肝細胞炎癥為主要病變，膽管損傷較輕，所以ALP或GGT可正?；蜉p微升高。此外，IgG、γ-球蛋白、自身抗體也是目前鑒別診斷DILI、DIAIH、AIH常用指標，大部分DIAIH、AIH患者出現(xiàn)IgG和/或γ-球蛋白升高、自身抗體陽性，而DILI一般無此特點，目前已報道的自身抗體有抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，ASMA)、抗肝腎微粒體抗體-1(anti-liver and kidney microsomal antibody type 1，LKM1)、抗可溶性肝抗原抗體(anti-soluble liver antigen，SLA)、抗肝細胞溶質抗原-1型(anti-hepatocyte solute antigen，LC-1)、抗中性粒細胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，PANCN)、抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(anti -asialoglycoprotein receptor，ASGPR)等[3]，這些抗體可為DIAIH及AIH的診斷及鑒別診斷提供強有力的診斷依據(jù)。

4.2 影像學表現(xiàn) 超聲檢查在臨床上主要用于判斷DILI病情是否進展，不能用于區(qū)分急性或慢性DILI，其肝臟聲像圖隨病情嚴重程度而變化，輕度患者一般正常，提示無器質性改變；中度患者形態(tài)大小正常,實質回聲低于正常,呈細顆粒狀,密度較稀疏；重度患者形態(tài)失常,實質光點增粗,回聲增強。研究還發(fā)現(xiàn)，肝臟超聲檢查一般在肝功能失代償前就有肝臟受損表現(xiàn),而生化檢查結果可無異常,所以超聲檢查對肝臟失代償前，對肝臟功能受損情況起到了獨特評估作用。急性DILI患者CT/MRI檢查易出現(xiàn)門脈直徑增寬、肝各葉比例失調(diào)，而慢性患者肝各葉比例基本正常，可出現(xiàn)膽管擴張。此外，DILI患者肝損傷較輕時CT表現(xiàn)為小片狀病灶，肝損傷較重時CT可出現(xiàn)大片融合病灶及肝左右葉比例失調(diào)，若壞死區(qū)域較大時可造成肝裂增寬。AIH的影像學特點符合慢性肝病的影像學特點，超聲特征隨著疾病的嚴重程度而變化，從正常的外觀到慢性實質疾病的表現(xiàn)，如肝回聲紋理的粗化、表面結節(jié)和體積重分布。CT/MRI以表面結節(jié)最常見，還可出現(xiàn)肝內(nèi)膽道擴張、靜脈曲張和腹水等。

4.3 組織病理學特征 雖然肝組織病理學檢查并不能作為DILI、DIAIH、AIH診斷的金標準，只是診斷依據(jù)的一部分，但往往可為臨床鑒別診斷提供較強的依據(jù)。DILI的病理組織學改變無特征性，可出現(xiàn)細胞壞死(點灶狀壞死甚至橋接壞死)、細胞腫脹、嗜酸性變、脂肪變性、氣球樣變、膽汁淤積、炎性細胞浸潤等[13,14]。而DIAIH與AIH具有類似的組織學特征，都可以出現(xiàn)界面炎，玫瑰花瓣形成，匯管區(qū)炎癥，均可見淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞浸潤，且都可出現(xiàn)點狀壞死、橋接壞死，程度不等的纖維化。與DILI相比，因DIAIH由藥物誘導形成，故其具有DILI的部分組織學特點，如脂肪性肝炎、膽汁淤積、中性粒細胞浸潤，少數(shù)病例可出現(xiàn)非干酪性肉芽腫[15]，但DIAIH的肝小葉炎癥程度更重，膽管增生現(xiàn)象更常見，肝組織以點狀壞死多見，一般無伸入現(xiàn)象。而與DILI及DIAIH相比，AIH一般無膽管損害、脂肪變及非干酪性肉芽腫等病變，肝組織損傷以橋接壞死多見，纖維化程度更重，DILI肝內(nèi)膽汁淤積和匯管區(qū)中性粒細胞浸潤發(fā)生率較高，AIH肝組織漿細胞、淋巴細胞浸潤及玫瑰花環(huán)樣結構發(fā)生率較高[16]。

5 臨床診斷

目前，DILI、DIAIH、AIH都缺乏特異的診斷指標及統(tǒng)一的診斷標準。DILI以排除性診斷為主，主要依靠詳細的病史采集和血液檢測、肝膽成像及肝活檢等。目前，Roussel Uclaf因果關系評估法(RUCAM)最常用來評估肝損傷與可疑藥物的相關程度[1]，RUCAM評分系統(tǒng)由國際醫(yī)學組織理事會于1989年首次推出，1993年修改完善(稱為Danan方案)[17]，評分系統(tǒng)將肝損傷與某種可疑藥物的相關程度分為5個等級：極可能：>8 分；很可能：6～8 分；可能：3～5 分；不太可能：1～2 分；可排除：≤0 分。同時，臨床還依據(jù)R值(R=(ALT實測值/ALT正常值上限)/(ALP 實測值/ALP正常值上限))可以將藥物性肝損傷分為三種類型：(1)肝細胞損傷型：ALT高于3倍正常值上限，且R≥5；(2)膽汁淤積型：ALP高于2倍正常值上限，且R≤2；(3)混合型：ALT高于3倍正常值上限，ALP高于2倍正常值上限，且2

對于長期肝功能異常的DILI患者，檢測到自身抗體陽性和(或)IgG升高及組織學檢查類似AIH表現(xiàn)或在確診AIH基礎上采集到可疑用藥史時，應考慮到DIAIH可能。且可以根據(jù)DIAIH和AIH對激素及免疫抑制劑治療應答的特點對DIAIH和AIH進行鑒別診斷，研究表明，DIAIH患者對激素和免疫抑制劑治療的應答更快，且停藥后疾病復發(fā)較AIH少見，這是診斷DIAIH有力支持點，也是與AIH主要的區(qū)別[2，18]。

AIH的診斷需結合肝臟生化學、組織學、自身抗體、IgG等綜合分析。目前用于AIH的診斷積分系統(tǒng)由國際自身免疫性肝炎小組1993年首次提出，1999年修訂，2008年簡化[19]。所有的評分都以高丙種球蛋白血癥/血清IgG升高、自身抗體陽性、組織學特征和除外病毒性肝炎為主要指征。雖然簡化評分已被反復驗證，證明其結果可靠，但它仍然有很大的局限性，尤其是在非典型和急性AIH以及并發(fā)膽汁淤積性肝病的鑒別診斷中[20]。2015年《自身免疫性肝炎診斷和治療共識》推薦對于簡化診斷積分系統(tǒng)不能確診的不典型AIH患者，可使用綜合診斷積分系統(tǒng)進一步評估[3]。此外，還有學者提出，進行診斷性治療，可能會使得部分隱匿性AIH明確診斷，即對于找不到病因但肝臟組織學檢查非常類似AIH且出現(xiàn)慢性肝細胞損傷的患者，可以啟用糖皮質激素試驗性治療。

6 治療和預后

DILI、DIAIH、AIH首要治療原則都是給予保肝治療，其保肝藥物的選擇應依據(jù)病情及肝臟生化學檢查結果而定。DILI在保肝治療的同時還應停用或者避免再次使用可疑肝損傷藥物，在停用可疑肝損傷藥物及保肝治療后，DILI患者臨床癥狀及肝臟生化學檢查可恢復正常，多數(shù)預后良好，僅少數(shù)可發(fā)展成慢性，導致肝臟結構改變，肝硬化形成，預后較差。DIAIH在保肝治療同時應密切觀察肝臟血清生化學改變，如主要指標不能恢復正常，應及時給予激素和(或)免疫抑制劑治療。對于DIAIH的預后目前存在一定爭議，有人說是良性的(即無肝纖維化壞死，不發(fā)展為肝硬化、停用免疫抑制劑后無復發(fā))，但也有人認為與AIH相似，DIAIH也會出現(xiàn)晚期肝纖維化和停用免疫抑制劑后的復發(fā)[2,6]，造成上述爭議的原因也許和隨訪時間長短有關，因此，DIAIH患者即使肝臟生化學檢查恢復正常，也應進行長期隨訪，隨訪期間應通過肝臟影像學、肝纖維化檢查來評估病情。AIH患者治療的目標是誘導和維持炎癥緩解，改善癥狀，防止進展為肝硬化和終末期肝病。目前最常用的治療方案是單用潑尼松龍或聯(lián)合硫唑嘌呤，潑尼松龍推薦起始劑量每日60mg,4周內(nèi)減量至每日20mg,持續(xù)到治療結束，而硫唑嘌呤可在激素使用2周后加用，每日50mg，約6～8周起效，治療療程一般應持續(xù)3年以上，或生化緩解后至少2年以上，停藥指征包括無任何炎癥活動表現(xiàn)、肝組織學恢復正常。AIH患者預后較差，易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，停用激素和免疫抑制劑后復發(fā)率較高，因此，即使是治療緩解的患者(臨床癥狀改善、肝臟生化學恢復正常)，也應進行長期隨訪[3]。