覃 琴，謝倩蕓，何利黎，余 洋

（重慶市江北區(qū)中醫(yī)院，重慶 400020）

二甲雙胍是目前使用較廣泛的降糖藥，其使用率隨著糖尿病患病率的不斷增長而升高。除了控制血糖外，二甲雙胍還具有減重、心血管保護(hù)及抗腫瘤、抗衰老等作用，從而改善糖尿病的預(yù)后［1］。目前限制二甲雙胍使用的因素主要為胃腸道副作用［2-3］，2017年，筆者收集了二甲雙胍引起腹瀉的2型糖尿病患者64例［4］，隨機(jī)分為對照組與治療組。對照組在基礎(chǔ)治療前提下予二甲雙胍控制血糖，治療組在基礎(chǔ)治療及二甲雙胍治療上加用參苓白術(shù)散，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者大便次數(shù)及性狀、空腹血糖、餐后2h血糖、中醫(yī)證候積分等方面均優(yōu)于對照組。為進(jìn)一步擴(kuò)大樣本觀察，驗(yàn)證參苓白術(shù)散針對二甲雙胍引起胃腸道反應(yīng)的有效性，本研究將樣本量擴(kuò)大至200例，進(jìn)一步觀察參苓白術(shù)散針對二甲雙胍所致的胃腸道反應(yīng)脾虛濕盛型的有效性，報道如下。

1 標(biāo) 準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO1999年公布的2型糖尿?。═2DM）診斷標(biāo)準(zhǔn)。明確診斷為T2DM，近期曾應(yīng)用或正在應(yīng)用二甲雙胍，出現(xiàn)大便的質(zhì)地改變，以及大便次數(shù)增多；同時排除其他因素引起的胃腸道不適如慢性腹瀉、食物中毒、糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂等。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］。有口渴多飲，消谷善饑，尿多而甜，形體漸瘦等癥狀。脾虛濕盛證辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥為大便不成形或稀溏，大便次數(shù)增多。次癥為食欲不振，納差，腹脹，脘腹不適，惡心欲吐，形寒肢冷，疲倦乏力，肢體困重。

中醫(yī)癥狀量化評分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］中“中藥新藥治療泄瀉的臨床研究指導(dǎo)原則”制定，并結(jié)合臨床實(shí)際情況擬定。主癥以病情的無、輕、中、重分為4級，積分分別為0分、2分、4分、6分。次癥以病情的無、輕、中、重分為4級，積分分別為0分、1分、2分、3分。舌苔及脈象異常情況以有、無分別僅做參考，不參與評分。具體評分細(xì)則見下表。

主癥大便性狀大便次數(shù)0分（-）：正常2分（+）：大便不成形4分（++）：大便稀溏6分（+++）：稀水樣便0分（-）：正常2分（+）：每日3～5次4分（++）：每日6～10次6分（+++）：每日大于10次次癥食欲不振，納差腹脹，脘腹不適0分（-）：食欲可1分（+）：食欲較差，食量減少量低于平時的1/2 2分（++）：食欲很差，食量減少到平時的1/2 3分（+++）：食欲極差，食量減少到?jīng)]有平時的1/2 0分（-）：無1分（+）：偶有輕微的腹脹不適2分（++）：腹脹不適較重，但能忍受，不影響日常生活工作3分（+++）：腹脹不適很重，難以忍受，會影響日常生活工作惡心欲吐 形寒肢冷0分（-）：無1分（+）：偶有惡心，無物吐出，每天≤2次2分（++）：經(jīng)常惡心，每天2～4次，時吐涎沫或食物殘?jiān)?分（+++）：明顯惡心，每次多伴嘔吐，吐出食物殘?jiān)?分（-）：無1分（+）：稍顯怕冷及肢冷，怕進(jìn)涼食，喜暖，不需要加衣服。2分（++）：畏寒，喜按喜暖，進(jìn)涼食則易患病，較常人稍多加衣被3分（+++）：怕冷及肢冷不能緩解，明顯較常人多加衣被疲倦乏力 肢體困重0分（-）：無1分（+）：疲倦乏力一般，可堅(jiān)持日?；顒?分（++）：疲倦乏力明顯，勉強(qiáng)堅(jiān)持日?；顒?分（+++）：極度疲倦乏力，渾身無力，不愿任何活動0分（-）：無1分（+）：偶有肢體困重，1h內(nèi)可自行緩解2分（++）：每天經(jīng)常感到肢體困重，輕度影響工作，2-3h才能緩解3分（+++）：每天持續(xù)感到肢體困重，明顯影響工作，休息也難以緩解

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18周歲以上，80周歲以下；③有較好的依從性，能按要求隨訪；④簽署試驗(yàn)同意；⑤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)檢查為消化道的疾病引起的腹瀉、腹脹等不適；③排除服用阿卡波糖等降糖藥以及糖尿病導(dǎo)致的胃腸功能紊亂；④經(jīng)查為食物中毒、甲亢、痢疾甚至腫瘤等其他全身性的疾病引起的腹部不適；⑤經(jīng)查有嚴(yán)重的心腦疾病比如心梗、腦梗以及嚴(yán)重的肝腎衰竭等危重情況；⑥對參苓白術(shù)散方中的中藥過敏。

2 臨床資料

共200例，均為2018年8月至2020年10月江北區(qū)中醫(yī)院門診及住院的T2DM患者，服用二甲雙胍導(dǎo)致腹瀉、腹脹、惡心嘔吐等胃腸道不適，辨證屬脾虛濕盛證。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各100例。對照組男46例，女54例；年齡47～80歲，平均（56.38±7.07）歲；糖尿病病程1～15年，平均（7.05±1.05）年。治療組男52例，女48例；年齡47～80歲，平均（60.38±6.07）歲；糖尿病病程1～15年，平均（7.05±1.05）年。兩組性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

兩組均進(jìn)行基礎(chǔ)治療。根據(jù)中國《T2DM防治指南》［6］綜合給予DM飲食、運(yùn)動、教育，停止服用其他引起胃腸道副作用、止瀉及調(diào)節(jié)腸道菌群（如雙歧桿菌片等）的藥物。除阿卡波糖等也可以引起消化道反應(yīng)的降糖藥之外，可以選擇聯(lián)合使用其他降糖藥。對于合并其他疾病的患者，在不使用引起胃腸道反應(yīng)藥物的基礎(chǔ)上維持原治療方案不變。

對照組在基礎(chǔ)治療上，以二甲雙胍片850mg、po、qd起始，1周后根據(jù)血糖水平逐漸加量，隨餐服用或餐后服用。治療期間觀察療效2周，結(jié)束治療后跟蹤隨訪4周。

治療組在基礎(chǔ)治療上，用參苓白術(shù)散（蓮子肉10g，薏苡仁15g，砂仁10g，桔梗10g，白扁豆15g，白茯苓20g，人參20g，炙甘草6g，白術(shù)20g，山藥20g，隨證加減藥物，水煎服）100mL、po、tid加二甲雙胍片850mg、po、bid，1周后根據(jù)血糖水平逐漸加量。治療期間觀察療效2周，結(jié)束治療后跟蹤隨訪4周。

4 觀察指標(biāo)

大便次數(shù)及性狀，1周1次檢測大便常規(guī)、空腹及餐后2h血糖變化、中醫(yī)證候積分的變化。記錄用藥期間出現(xiàn)的副作用以及損傷體內(nèi)主要臟器的不良反應(yīng)事件。

用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。

5 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］。臨床痊愈：大便性狀或次數(shù)基本正常，或中醫(yī)癥狀積分之和減少大于等于89%。顯效：大便每天2～3次，大便成形，或稀溏但是每天1次，或癥狀積分之和減少69%～88%。有效：大便次數(shù)及性狀有所好轉(zhuǎn)，或癥狀積分之和減少29%～68%。無效：大便次數(shù)及性狀未改變，或癥狀積分之和減少小于28%。

6 治療結(jié)果

兩組治療前后大便次數(shù)、性狀評分比較表1。

表1 兩組治療前后大便性狀、次數(shù)評分比較 （分，±s）

表1 兩組治療前后大便性狀、次數(shù)評分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

癥狀 組別 例 治療前 治療后大便性狀 治療組 100 3.90±0.86 2.55±0.98*對照組 100 3.66±0.88 2.60±0.98*大便次數(shù) 治療組 100 4.64±1.05 3.41±1.06*△對照組 100 5.04±2.08 4.32±1.12*

兩組治療前后FPG和2hPG水平比較見表2。

表2 兩組治療前后FPG和2hPG水平比較 （mmol/L，±s）

表2 兩組治療前后FPG和2hPG水平比較 （mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

項(xiàng)目 組別 例 治療前 治療后FPG 治療組 100 7.54±1.68 6.88±0.82*對照組 100 7.38±1.96 6.74±0.96*2hPG 治療組 100 9.80±2.03 8.75±1.05*△對照組 100 9.78±2.11 9.05±1.69*

兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較 （分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 治療前 治療后治療組 100 15.23±4.13 8.06±3.62*△對照組 100 14.53±3.94 11.26±3.20*

兩組綜合療效比較見表4。

表4 兩組綜合療效比較 例（%）

7 討 論

關(guān)于二甲雙胍導(dǎo)致腹瀉等副作用的原理，目前只有假想的理論，主要有5-羥色胺（5-HT）的升高、膽鹽吸收不良、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的增高以及腸道菌群變化等。5-HT是一種神經(jīng)傳遞物質(zhì)，它可以分泌高血糖素樣肽，導(dǎo)致膽鹽吸收不佳；同時能引起胃腸道平滑肌的收縮劇烈，使胃腸道的張力增大，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉。二甲雙胍不耐受癥狀主要表現(xiàn)為惡心、腹脹和腹瀉，這與5-HT引起腸道癥狀較為一致，主要是由于二甲雙胍與5-HT3受體選擇性激動劑結(jié)構(gòu)高度重合，從而服用后在部分患者體內(nèi)激活受體分泌5-HT，可產(chǎn)生類似致腹瀉癥狀［7］。溫雯等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍的小鼠治療前后比較中，腹瀉組服用二甲雙胍后空腹5-HT水平高于另外一個無腹瀉組，提示二甲雙胍跟5-HT之間的特殊關(guān)系，可能與發(fā)生腹瀉的原因有關(guān)。

如果人體內(nèi)膽汁代謝異常，膽鹽占比升高，油脂類食物吸收不良，就會引起臨床上常見的吸收性腹瀉。Scarprllo JH［9］的研究結(jié)果顯示服用二甲雙胍后糞便中膽鹽百分比提高，液體成分增多，提示二甲雙胍可能通過抑制回腸膽汁鹽的重吸收導(dǎo)致結(jié)腸膽鹽濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸功能紊亂。也有認(rèn)為服用二甲雙胍后增加管腔膽汁鹽濃度會有滲透作用，進(jìn)而導(dǎo)致了腹瀉［10］。

GLP-1通過胃腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于胃腸道發(fā)揮抑制胃排空和腸道運(yùn)動的作用［11］，對小鼠的研究表明 二甲雙胍增加了大腸前體蛋白如前胰高血糖素和胰 高血糖素的表達(dá)，并增加GLP-1的產(chǎn)生和分泌［12］，由此引起惡心、腹脹等胃腸道反應(yīng)；此外，二甲雙胍能夠調(diào)節(jié)腸道菌群、增加益生菌如布勞特菌和糞腸桿菌的數(shù)量［8］，使雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量明顯增多，腸球菌數(shù)量減少，表明其可能通過調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)起到了治療糖尿病的效果［13-14］。Forslund等［15］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用二甲雙胍的2型糖尿病大腸桿菌增加，引起致病因子和氣體代謝基因增多，腸道微生物群的變化還可以導(dǎo)致膽汁酸水平增加，二甲雙胍的胃腸道副作用可能與此有關(guān)。

參苓白術(shù)散有益氣健脾，滲濕止瀉之功，藥理研究表明，其可通過調(diào)節(jié)胃腸激素水平（如5-HT），加強(qiáng)營養(yǎng)物質(zhì)吸收，減輕惡心、腹脹、腹瀉等癥狀［16］。吳旭芝等［17］研究參苓白術(shù)散可降低二甲雙胍所致腹瀉T2DM患者5-HT水平，減少大便次數(shù)，緩解腹脹、腹瀉癥狀，改善胃腸功能。研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散可以減少小鼠泄瀉的多個項(xiàng)目，包括每天糞便次數(shù)減少等級降低，能從稀便降為糞便稀溏或者是不成形等等，機(jī)理在于降低了VIP激素，因而可以減輕腹瀉的癥狀［18］。雷英等［19］在肉眼及顯微鏡下觀察脾虛小鼠，發(fā)現(xiàn)腸壁的細(xì)胞表面跟正常小鼠有很大區(qū)別。經(jīng)過服用中藥參苓白術(shù)散后腸壁會逐漸恢復(fù)成接近健康小鼠的小腸結(jié)構(gòu)，這表明該中藥對小鼠的腸細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)有修復(fù)作用，所以能改善腹瀉的癥狀。參苓白術(shù)散可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而止瀉，丁維俊等［20］給脾虛小鼠服用了生大黃后出現(xiàn)泄瀉，灌服參苓白術(shù)散后腸道雙歧桿菌、產(chǎn)乳桿菌含量逐漸上升，大腸桿菌等陰性菌群下降到正常水平，由于體內(nèi)球桿比是1∶10～20，所以陰性桿菌的上升意味著桿菌比值升高，從而說明參苓白術(shù)散對脾虛的小鼠有腸道菌群調(diào)節(jié)的作用。

參苓白術(shù)散治療T2DM患者中服用二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)有效，可能與5-HT水平降低及調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。