邢燕青 ，趙文曉 *，陳 杰 2，段晨晨 ，鄭 俊

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，山東 250355；2.美國康涅狄格大學(xué)護(hù)理學(xué)院

全民健康問題是當(dāng)今社會迫切需要解決的問題。隨著科技進(jìn)步，醫(yī)學(xué)已經(jīng)進(jìn)入發(fā)展個性化醫(yī)療、推動健康的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時代。2015年，我國科技部首次召開精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，2016年國務(wù)院正式發(fā)布“健康中國2030”戰(zhàn)略規(guī)劃，首次將全民健康提到國家戰(zhàn)略高度。護(hù)理工作是促進(jìn)全民健康的重要組成部分，精準(zhǔn)健康的提出給護(hù)理帶來了極大的機(jī)遇及挑戰(zhàn)。在此背景下，本研究介紹并討論精準(zhǔn)健康在護(hù)理癥狀學(xué)研究的發(fā)展現(xiàn)狀和我國護(hù)理研究面臨的挑戰(zhàn)，為促進(jìn)我國精準(zhǔn)護(hù)理的發(fā)展提供思路及借鑒。

1 精準(zhǔn)健康與護(hù)理學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳及生物信息學(xué)技術(shù)，并考慮個體環(huán)境、生活方式及臨床數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)預(yù)防、診斷及治療的新方法，旨在發(fā)現(xiàn)潛在致病因素或預(yù)防致病因素，從而在正確的時間為正確的個體提供正確的治療，是一種量身定制的個性化治療和預(yù)防策略[1]。運(yùn)用精準(zhǔn)醫(yī)療理念，根據(jù)個體基因、生活習(xí)慣、疾病癥狀等個體特征，以全面監(jiān)測、分析及識別健康潛在危險因素，干預(yù)靶點(diǎn)，從而進(jìn)行干預(yù)實(shí)施設(shè)計(jì)和自我管理設(shè)計(jì)等，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)健康。精準(zhǔn)健康主要體現(xiàn)在成功設(shè)計(jì)及實(shí)施生活方式干預(yù)、高效識別干預(yù)措施的最大受益群體、有效保留個人經(jīng)歷多樣性等方面[2?3]。

癥狀評估和管理是護(hù)理實(shí)踐的標(biāo)志性特點(diǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的實(shí)施及精準(zhǔn)健康的快速發(fā)展指導(dǎo)護(hù)理研究者圍繞癥狀測量、發(fā)生機(jī)制、干預(yù)措施等方面逐步展開研究[4]。在精準(zhǔn)健康背景下識別癥狀發(fā)生、變化潛在因素，通過針對性評估、預(yù)防、有效干預(yù)及自我管理減少癥狀及在疾病不可知的情況下改善生活質(zhì)量是護(hù)理學(xué)對精準(zhǔn)健康的重要貢獻(xiàn)。蔣立琦提出精準(zhǔn)護(hù)理是依據(jù)個體基因、疾病型態(tài)、性別、微生物反映體質(zhì)、生活型態(tài)、家庭、種族、社會文化因素等個體差異，提供以實(shí)證為基礎(chǔ)的最合適的護(hù)理措施[5]。美國國家護(hù)理研究院（National Institute of Nursing Research,NINR）提倡在慢性疾病和癥狀自我管理中應(yīng)用精準(zhǔn)健康方法去解決主要健康問題，并支持一系列相關(guān)研究，開發(fā)預(yù)防、管理不同人群及環(huán)境中癥狀的個性化策略[6]。目前，越來越多護(hù)理研究者在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下，運(yùn)用組學(xué)技術(shù)，圍繞疼痛、抑郁、睡眠障礙、疲乏等癥狀的發(fā)生機(jī)制及癥狀自我管理展開研究，以尋求能夠早期、精確改善癥狀和健康結(jié)局的個性化干預(yù)方法。

2 基于精準(zhǔn)健康的護(hù)理癥狀學(xué)發(fā)展

2.1 護(hù)理學(xué)精準(zhǔn)健康模型 精準(zhǔn)健康納入癥狀學(xué)研究，確定與癥狀相關(guān)的潛在生物學(xué)機(jī)制，是開發(fā)個性化預(yù)防和管理策略的科學(xué)基礎(chǔ)。美國健康研究機(jī)構(gòu)于癥狀學(xué)模型（National Institutes of Health Symptom Science Model,NIH?SSM）開發(fā)了護(hù)理學(xué)精準(zhǔn)健康模型（Nursing Science Precision Health Model,NSPH）[6]（見圖1）。該模型由基于癥狀的精準(zhǔn)測量、基于生活習(xí)慣和環(huán)境的表型特征、基于基因型等生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、基于干預(yù)靶標(biāo)識別及自我管理等干預(yù)設(shè)計(jì)的臨床應(yīng)用4部分構(gòu)成循環(huán)結(jié)構(gòu)。個人健康信息、數(shù)據(jù)、現(xiàn)代技術(shù)、政策等信息及數(shù)據(jù)科學(xué)為這4個結(jié)構(gòu)的地基，尤其是近年來快速發(fā)展的基因組學(xué)、宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)等技術(shù)[7?8]以及生物學(xué)數(shù)據(jù)庫和大數(shù)據(jù)分析計(jì)算工具[9]、移動健康管理設(shè)備[10?11]等極大促進(jìn)了研究實(shí)施。

圖1 護(hù)理學(xué)精準(zhǔn)健康模型

2.2 基于精準(zhǔn)健康和精準(zhǔn)護(hù)理的癥狀學(xué)研究

2.2.1 疼痛 目前，疼痛護(hù)理機(jī)制研究主要集中在腸易激綜合征（IBS）引起的腹痛和癌性疼痛領(lǐng)域。Henderson等[12?13]以NSPH模型為指導(dǎo)探索胃腸道疾病相關(guān)癥狀的發(fā)生機(jī)制，以識別胃腸道癥狀相關(guān)標(biāo)志物，制定有針對性的治療干預(yù)方案，為減輕癥狀的臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。除了IBS經(jīng)典的羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，Henderson等[12]還開發(fā)了一種胃腸道癥狀實(shí)時評估工具——胃腸道疼痛指針來表征胃腸道癥狀，并且闡明炎癥與癥狀的相關(guān)性。此外，他們研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比，IBS病人存在表達(dá)micro RNA差異，提示microRNA可作為診斷性標(biāo)志物或基于癥狀的干預(yù)靶點(diǎn)[14]。Seyedmirzaee等[15]對149例IBS病人的血清細(xì)胞因子進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBS病人血清炎性細(xì)胞因子存在明顯差異，且不受IBS亞型影響，說明血清細(xì)胞因子可作為診斷性標(biāo)志物識別IBS疼痛的高危個體。Tao等[16]通過感染建立小鼠IBS模型，發(fā)現(xiàn)Piezo2蛋白的表達(dá)與內(nèi)臟疼痛高敏感性顯著相關(guān)，初步證明了該蛋白可作為診斷性的標(biāo)志物及早識別癥狀，并幫助設(shè)計(jì)、監(jiān)測干預(yù)效果。而另一項(xiàng)橫斷面研究探索了IBS病人血清超敏C反應(yīng)蛋白與疼痛的關(guān)系，與健康對照組相比，IBS病人超敏C反應(yīng)蛋白存在明顯差異[17]。由此可以說明，部分血清蛋白可作為IBS疼痛的候選生物標(biāo)記物。Rausch等[18]對1 149例肺癌幸存者出現(xiàn)的癌痛進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，炎性細(xì)胞因子的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與新診斷肺癌病人的疼痛嚴(yán)重程度相關(guān)，提示其可作為診斷性標(biāo)志物，并進(jìn)行干預(yù)設(shè)計(jì)。Starkweather等[19]同樣在NSPH模型的支持下進(jìn)行了癌性疼痛的表型、生物標(biāo)志物的研究。這些發(fā)現(xiàn)有助于早期識別癥狀并進(jìn)行有針對性的干預(yù)，提高病人的生活質(zhì)量。

2.2.2 抑郁 目前，抑郁護(hù)理機(jī)制研究主要集中在創(chuàng)傷性腦損傷和癌性抑郁。護(hù)理研究者以NSPH模型為指導(dǎo)探索創(chuàng)傷性腦損傷和癌癥引起的焦慮、抑郁癥狀的相關(guān)機(jī)制，以識別抑郁癥狀相關(guān)生物標(biāo)記，制定個性化的干預(yù)措施，為NSPH模型第4階段的臨床應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。如運(yùn)用精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊（DSM）?Ⅳ的結(jié)構(gòu)化臨床訪談進(jìn)行診斷，并使用Zung抑郁自評量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HAM?D）以及醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)等對癥狀表征進(jìn)行測量，并闡明細(xì)胞因子基因等與癥狀的關(guān)系。Cheng等[20]應(yīng)用組織化學(xué)方法檢測228例食管癌病人p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p38MAPK與病人的抑郁狀態(tài)密切相關(guān)，提示其可能是預(yù)測食管癌病人抑郁癥的潛在生物標(biāo)志物，并為藥理人員找到藥理靶點(diǎn)提供了新的研究方向。在另一項(xiàng)研究中，研究人員對韓國309例乳腺癌病人的促炎細(xì)胞因子基因的遺傳多態(tài)性與持續(xù)性抑郁的關(guān)系進(jìn)行了1年的縱向研究，與對照組相比，乳腺癌病人全血中促炎細(xì)胞因子存在顯著差異，提示促炎細(xì)胞因子可作為抑郁癥狀的診斷性標(biāo)志物或干預(yù)靶點(diǎn)[21]。Jehn等[22]同樣證明了炎性細(xì)胞因子是診斷癌癥病人抑郁的有力的工具。在對美國軍人的一項(xiàng)研究中，Heinzelmann等[23]對創(chuàng)傷性腦損傷并伴有焦慮、抑郁癥狀的軍事人員進(jìn)行全血基因組學(xué)研究，與對照組相比，創(chuàng)傷性腦損傷病人某些基因表達(dá)有所改變，提示可以通過調(diào)節(jié)基因?yàn)閯?chuàng)傷性腦損傷伴有抑郁病人設(shè)計(jì)并實(shí)施生活方式干預(yù)并促進(jìn)疾病的自我管理。Olivera等[24]同樣在NSPH模型的指導(dǎo)下，確定抑郁癥狀的表型特征，并確定創(chuàng)傷性腦損傷伴抑郁病人外周血tua濃度升高。在上述研究中，相當(dāng)一部分選擇的是國外樣本，由于種族差異，這些結(jié)果對我國人群中創(chuàng)傷性腦損傷病人和癌癥相關(guān)的抑郁癥狀的作用以及臨床中的應(yīng)用尚不明確，由此可見，國內(nèi)研究者應(yīng)該在此基礎(chǔ)上探索更加符合我國人群的抑郁癥狀的生物標(biāo)記物。

2.2.3 睡眠障礙 目前，睡眠障礙護(hù)理機(jī)制研究主要集中在創(chuàng)傷性腦損傷和癌癥引起的失眠。相關(guān)文獻(xiàn)表明，睡眠障礙能夠降低機(jī)體免疫力，造成內(nèi)分泌紊亂，加快病情發(fā)展[25]。所以，護(hù)理研究人員應(yīng)該以NSPH模型為指導(dǎo)探索創(chuàng)傷性腦損傷和癌癥引起的失眠癥狀的相關(guān)機(jī)制，以識別失眠癥狀相關(guān)生物標(biāo)記，制定個性化的干預(yù)措施。研究人員使用《國際睡眠障礙分類》（第2版）對失眠病人進(jìn)行診斷，并使用匹茲堡睡眠指數(shù)對失眠癥狀進(jìn)行表征，并闡明分子機(jī)制與失眠之間的關(guān)系。Seugnet等[26]建立了失眠的果蠅模型，發(fā)現(xiàn)失眠果蠅模型中有1 000多種基因存在差異表達(dá)，并與應(yīng)激環(huán)境有關(guān)，提示基因和環(huán)境能夠相互作用對睡眠調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。Gill等[27]從受試者外周全血樣本中獲得微陣列基因表達(dá)譜，與對照組相比，失眠組urotensin 2基因下調(diào)顯著，提示該基因可作為診斷性標(biāo)志物為病人做提前預(yù)測，并設(shè)計(jì)個性化的干預(yù)措施。Makino等[28]將92例需要放射治療的肺癌病人作為研究對象，探索了肺癌病人睡眠障礙與淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子的關(guān)系，與對照組相比，放療期間淋巴細(xì)胞亞群降低，放療結(jié)束時睡眠障礙組的細(xì)胞因子水平明顯高于對照組，初步證明了細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞亞群可作為肺癌病人放療后睡眠障礙的生物標(biāo)記物。Kwekkeboom等[29]在NSPH模型的指導(dǎo)下進(jìn)行癌癥睡眠障礙表型、生物標(biāo)志物的研究。在其他領(lǐng)域睡眠障礙的護(hù)理機(jī)制研究中，Pe?a?Zarza等[30]對48例鼾癥病人進(jìn)行描述性研究，探討了兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）的嚴(yán)重程度與糖化血紅蛋白（HbA1C）水平的關(guān)系，并確定HbA1C是OSA嚴(yán)重程度相關(guān)的生物標(biāo)志物，為OSA的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供理論依據(jù)。由此可見，臨床護(hù)士能夠根據(jù)不同疾病的表型以及標(biāo)志物診斷病人確定出現(xiàn)了睡眠障礙，并為病人制定實(shí)施個性化的干預(yù)措施，降低了護(hù)理成本，提高了護(hù)理效果,對于標(biāo)記物沒有明顯變化卻出現(xiàn)了睡眠障礙的病人，應(yīng)該再次收集疾病發(fā)展各個階段的影像學(xué)資料、生物學(xué)資料以及生活習(xí)慣等數(shù)據(jù)，探索出此類病人敏感的標(biāo)記物，最終改善失眠等癥狀，提高生活質(zhì)量，促進(jìn)疾病的康復(fù)。

2.2.4 疲乏 目前，疲勞護(hù)理機(jī)制研究主要集中在癌癥引起的疲勞。有研究以NSPH模型為指導(dǎo)探索了癌因性疲勞（CRF）的分子機(jī)制，以識別CRF相關(guān)標(biāo)志物，制定有針對性的治療干預(yù)方案，為CRF預(yù)測模型的建立提供了理論支持。在NSPH模型的支持下對以往CRF相關(guān)表型分析方法進(jìn)行改進(jìn)，根據(jù)癌癥治療功能評定的癌性疲乏量表（FACT?F）評分將其分為高疲勞組和低疲勞組，然后利用上述表型方法對接受體外放射治療的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌疲勞者血清蛋白質(zhì)的變化進(jìn)行分析，與低疲勞組相比，高疲勞組載脂蛋白E和A1顯著增高，提示這兩種蛋白含量的升高與體外放射治療期間病人疲勞加劇有關(guān)[31?32]。不過該發(fā)現(xiàn)是否能夠作為其他癌癥引起疲勞的生物標(biāo)記物需要進(jìn)行進(jìn)一步的探究。該團(tuán)隊(duì)又縱向探討了接受體外放射治療前列腺癌病人的疲勞與CRF線粒體相關(guān)基因組學(xué)關(guān)系，與健康對照組相比，前列腺癌病人線粒體功能基因存在差異性，初步證明了線粒體功能基因可作為CRF的生物標(biāo)記物或基于癥狀的干預(yù)靶點(diǎn)[33]。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子基因的多態(tài)性與CRF的關(guān)系，與健康對照組相比，肺癌疲勞組存在差異性的腫瘤壞死因子α（TNFα?308GG）、白細(xì)胞介素6（IL?6?174GG）、白細(xì)胞介素1β（IL?1β?511CC）基因型[34]，提示細(xì)胞因子基因的多態(tài)性可作為診斷性生物標(biāo)記物預(yù)測癥狀的發(fā)生并制定個性化的干預(yù)設(shè)計(jì)。癥狀學(xué)領(lǐng)域機(jī)制研究提示炎癥細(xì)胞因子參與了慢性疾病的疼痛、焦慮抑郁、睡眠障礙以及疲勞等癥狀，但炎性細(xì)胞因子以及遺傳多態(tài)性在不同種族、不同癌癥類型之間是否存在差異有待進(jìn)一步研究。以上這些研究中生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為預(yù)測癥狀提供了基礎(chǔ)。但是應(yīng)該結(jié)合環(huán)境、生活習(xí)慣等表型對疾病或癥狀的發(fā)生、干預(yù)時機(jī)、結(jié)果等進(jìn)行評估。

2.3 癥狀自我管理干預(yù)措施研究 癥狀自我管理中心將慢性疾病的自我管理定義為個人與家庭、社區(qū)和醫(yī)療保健專業(yè)人員一起管理與慢性疾病或病癥相關(guān)的癥狀、治療、生活方式改變以及心理、社會、文化和精神后果的能力[35]。自我管理能幫助個人及家庭更好地了解及管理他們的疾病，并增強(qiáng)健康行為?；趯β约膊〔煌Y狀表型并發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)護(hù)理方法，可以將同一癥狀不同表型的病人分為不同亞型，并對同一亞型的病人設(shè)計(jì)并實(shí)施生活方式干預(yù)，其中慢性疾病自我管理是個性化干預(yù)設(shè)計(jì)的重要組成部分。先前研究僅僅是開發(fā)實(shí)施移動健康技術(shù)來促進(jìn)自我管理[36?38]，并沒有考慮精準(zhǔn)護(hù)理中個體間生物遺傳、環(huán)境和生活方式的差異。目前，通過移動健康技術(shù)并運(yùn)用精準(zhǔn)護(hù)理理念實(shí)施癥狀自我管理的研究較少，主要研究領(lǐng)域是與IBS相關(guān)疼痛的自我管理。如Cong等[39]設(shè)計(jì)了由護(hù)士主導(dǎo)的IBS疼痛自我管理隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)方案，使用軟件系統(tǒng)向IBS病人提供視頻資料，并由護(hù)士向?qū)嶒?yàn)對象提供一對一指導(dǎo)，監(jiān)測糞便和血液中疼痛敏感性基因和腸道微生物，以識別IBS疼痛的自我管理的個體性和有效性。由此可見，應(yīng)用電子健康技術(shù)并結(jié)合精準(zhǔn)護(hù)理理念可提供個性化疼痛管理干預(yù)措施，國家應(yīng)該對領(lǐng)域給予資金和政策支持，促進(jìn)電子健康技術(shù)和精準(zhǔn)護(hù)理的發(fā)展，另一方面臨床護(hù)士在此過程中與病人聯(lián)系最為密切，并提供相關(guān)咨詢，發(fā)揮了主導(dǎo)作用，所以，應(yīng)向臨床護(hù)士提供自我管理的相關(guān)培訓(xùn)，以提高為病人制定個性化干預(yù)措施的能力。

3 我國精準(zhǔn)護(hù)理和基于精準(zhǔn)健康的癥狀管理面臨的挑戰(zhàn)

3.1 增強(qiáng)護(hù)理人員精準(zhǔn)護(hù)理研究和實(shí)踐能力 精準(zhǔn)健康背景下癥狀學(xué)研究成為護(hù)理研究新方向的同時也給護(hù)理研究人員帶來極大挑戰(zhàn)。護(hù)理人員必須明確精準(zhǔn)健康及精準(zhǔn)護(hù)理的概念內(nèi)涵，將生物組學(xué)數(shù)據(jù)、癥狀測量、環(huán)境因素等運(yùn)用到護(hù)理研究、教育和臨床實(shí)踐中。因此，應(yīng)對護(hù)理人員加強(qiáng)遺傳學(xué)、組學(xué)等相關(guān)知識及技能教育和培訓(xùn)，提升他們的研究能力以正確地解釋并分析表型和生物學(xué)測試結(jié)果和意義，選擇最有效的干預(yù)方式，預(yù)防疾病或癥狀的發(fā)生。

3.2 加快精準(zhǔn)健康管理數(shù)據(jù)庫的建立 可靠、有效的信息與數(shù)據(jù)資源是完成精準(zhǔn)護(hù)理癥狀學(xué)研究的基礎(chǔ)性設(shè)施。目前病人報(bào)告結(jié)局測量信息系統(tǒng)（Patient?Reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）已逐漸成為全球應(yīng)用最廣泛、接受度最高的病人報(bào)告工具系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)的應(yīng)用，癥狀測量更標(biāo)準(zhǔn)化和精準(zhǔn)化，并使得不同疾病的癥狀和健康結(jié)局具有可比性。PROMIS的使用在我國正逐漸增多。目前，我國云計(jì)算、組學(xué)技術(shù)、生物樣本數(shù)據(jù)庫及醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)等的快速發(fā)展推動了電子健康記錄的發(fā)展。然而，尚待建立高精度、系統(tǒng)性的大數(shù)據(jù)平臺，對數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)共享等進(jìn)一步完善。同時，中醫(yī)治未病服務(wù)規(guī)范化和個體化干預(yù)體系以及智能健康管理機(jī)器人和人工智能輔助技術(shù)干預(yù)數(shù)據(jù)庫管理的進(jìn)一步發(fā)展也將極大促進(jìn)精準(zhǔn)健康管理。

3.3 促進(jìn)精準(zhǔn)護(hù)理研究的開展及成果臨床轉(zhuǎn)化 基于精準(zhǔn)健康的癥狀學(xué)研究是國際護(hù)理研究發(fā)展趨勢，護(hù)理人員作為精準(zhǔn)護(hù)理的研究者和實(shí)踐者，缺乏基因譜學(xué)相關(guān)知識將很大程度上阻礙癥狀學(xué)研究的實(shí)施和成果的臨床應(yīng)用。生物組學(xué)研究數(shù)據(jù)質(zhì)量、癥狀測量的精準(zhǔn)度等是決定基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的重要因素。此外，組學(xué)研究成果需結(jié)合生活方式、環(huán)境因素等加以應(yīng)用，需要各學(xué)科領(lǐng)域共享研究成果，促進(jìn)成果的臨床轉(zhuǎn)化。

4 小結(jié)

基于精準(zhǔn)健康的癥狀學(xué)研究是在NSPH模型指導(dǎo)下，從基因?qū)W、生活環(huán)境、方式等方面考慮個體的差異性，探索表型特征、生物標(biāo)記物，從而為病人制定有效的個性化干預(yù)方法，以預(yù)防、控制癥狀的發(fā)生與發(fā)展。目前我國這方面的研究還處于初級階段，需要政府和相關(guān)機(jī)構(gòu)制定相關(guān)政策，如支持?jǐn)?shù)據(jù)管理、加強(qiáng)人員培訓(xùn)等促進(jìn)精準(zhǔn)護(hù)理的更快發(fā)展，更好地滿足人們的健康需求。