劉 勇，李衛(wèi)濤，侯宇航，王玉濤，孫 巖

(1.濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝膽血管外科，山東 濟南 250200；2.濟南市中醫(yī)醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟南 250012；3.山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院血管外科，山東 濟南 250021)

下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)是指發(fā)生于下肢深靜脈的血栓栓塞性疾病，以肢體腫脹、疼痛、皮膚溫度高為主要臨床表現(xiàn)，血栓脫落可導致肺栓塞，其致死率高，危害極大。孤立性小腿深靜脈血栓(isolated calf deep vein thrombosis,ICDVT)是指僅發(fā)生于腘靜脈以遠小腿深靜脈的血栓疾病。據(jù)統(tǒng)計，ICDVT發(fā)病率約占DVT的50%[1]，多見于脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈以及小腿肌間靜脈，雖然其發(fā)病位置較遠，但ICDVT仍有誘發(fā)肺栓塞的可能[2]。ICDVT往往起病隱匿，據(jù)統(tǒng)計，ICDVT約占無癥狀DVT的70%[3]。隨著下肢血管彩超、下肢深靜脈造影等技術的普及，ICDVT的檢出率也顯著提高，但目前尚缺乏診治ICDVT的統(tǒng)一標準。既往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與靜脈血栓栓塞癥發(fā)病關系密切[4-5]，但高血壓患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥或ICDVT的危險因素尚未明確。本研究通過回顧性分析ICDVT的原發(fā)性高血壓患者的臨床資料，篩選出高血壓患者發(fā)生ICDVT的危險因素，以期為預防ICDVT提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年9月至2019年9月濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓患者的臨床資料，將經(jīng)下肢靜脈彩超確診為ICDVT的患者30例納入血栓組，同期住院治療的非血栓原發(fā)性高血壓患者30例納入對照組。納入標準：①符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[6]中原發(fā)性高血壓的診斷標準，即在未服用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，或既往診斷為原發(fā)性高血壓，目前正使用降壓藥物治療；②經(jīng)下肢靜脈彩超確診為ICDVT；③患者臨床資料完整。排除標準：①合并其他部位DVT；②合并惡性腫瘤；③合并嚴重肝腎功能障礙或精神異常；④合并腎炎、貧血、肌無力、發(fā)作性軟中位、陣發(fā)性頭痛、心悸、盜汗、打鼾伴有呼吸暫停史以及長期應用升高血壓藥物。本研究經(jīng)濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 資料收集

收集入組患者的性別、年齡、BMI、吸煙史、合并糖尿病、合并冠心病、高血壓分級、腹圍、高血壓病程等一般資料，并統(tǒng)計患者入院白細胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)、血小板計數(shù)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體水平、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)水平、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products,FDP)水平等血液學指標。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 單因素分析結果

2組患者性別、年齡、高血壓病程、合并糖尿病、合并冠心病、吸煙史、高血壓分級比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者BMI、腹圍比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者血小板計數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者D-二聚體水平、WBC、APTT、PT、FIB、FDP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者一般資料及血液學指標比較(n=30)

2.2 原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素

以發(fā)生ICDVT為因變量，單因素分析篩選出具有統(tǒng)計學差異的因素為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示，腹圍≥90 cm、血小板計數(shù)≥400×109/L是高血壓患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素(P<0.05)，見表2、3。

表2 變量賦值

表3 原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素

3 討論

隨著血管外科診療技術的發(fā)展和下肢血管彩超技術的普及，ICDVT的檢出率有所提高[7]。研究發(fā)現(xiàn)，DVT患者中ICDVT的發(fā)病率為23%～59%，ICDVT發(fā)病率的差異可能歸因于納入的患者群體、診斷策略和檢查方案不同[8]。研究證實，相比于下肢深靜脈造影，下肢血管超聲有較高的ICDVT檢出率[9]。大多數(shù)ICDVT患者無典型的癥狀和體征，具有一定的隱匿性和危險性。一項薈萃分析結果表明，ICDVT發(fā)生肺栓塞的風險為0～6.2%[10]。因此，ICDVT需引起臨床工作者的重視。目前對于ICDVT發(fā)病風險尚缺乏系統(tǒng)的評估，治療方案也存在爭議[11]。研究證實，與正常人群相比，高血壓患者的C反應蛋白水平較高，內皮素水平較低，提示高血壓患者內皮功能較差[12]。盡管多學科研究均證實高血壓與靜脈血栓栓塞癥密切相關[13]，但對于高血壓患者發(fā)生ICDVT的相關危險因素尚未明確。本研究分析了發(fā)生ICDVT的原發(fā)性高血壓患者的臨床資料，為臨床預防高血壓患者發(fā)生ICDVT提供參考。

腹圍是反映腹腔壓力的客觀指標之一[14]。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡術中氣腹壓力過高(>15 mmHg)是術后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的獨立危險因素[15]。本研究結果表明，血栓組患者平均腹圍大于對照組，經(jīng)Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，腹圍≥90 cm是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素。這可能是由于腹腔壓力越高，下腔靜脈承受的壓力越大，越容易使下肢血液回流受阻。

本研究發(fā)現(xiàn)，血栓組BMI顯著高于對照組，提示肥胖可能增加原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ICDVT的風險。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組患者(BMI<30 kg/m2)相比，肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風險增加了6.2倍[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的C反應蛋白、白細胞介素6、白細胞介素8、腫瘤壞死因子-α等炎性標記物與靜脈血栓栓塞癥有相關性[17-18]，這提示炎癥反應可能是肥胖患者易發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的原因之一。Lindstr?m等[19]的一項納入7 507例靜脈血栓栓塞癥患者和52 632例對照者的孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，高BMI單核苷酸多態(tài)性與靜脈血栓栓塞癥密切相關，控制BMI可能會降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率。但本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI并非患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素，這可能與本研究樣本量較小有關，BMI與ICDVT的相關性有待進一步確認。

本研究顯示，血栓組患者血小板計數(shù)顯著高于對照組，Logistic回歸分析證實，血小板計數(shù)≥400×109/L是患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素。血小板是靜脈血栓的重要成分，其在血栓形成的過程中發(fā)揮重要作用。研究證實，血小板激動劑三酰脂肽(Pam3CSK4)可以激活NF-κB信號通路，活化血小板并觸發(fā)血小板凝集反應，釋放凝血因子vWF，誘導機體高凝狀態(tài)[20]。NF-κB信號通路作為重要的炎癥反應通路之一，其在激活狀態(tài)下可上調促炎因子的表達，而炎癥反應又反作用于NF-κB信號通路，上調血小板內皮細胞黏附分子-1等黏附分子的表達[21]，激活血小板聚集和凝血反應，形成高凝狀態(tài)[22]。血小板黏附聚集是靜脈血栓栓塞癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，研究證實，靜脈血栓栓塞癥患者體內血小板聚集反應顯著增強[23]。此外，血漿黏附分子和血小板表面糖蛋白受體的結合是導致血液高凝狀態(tài)的機制之一，這一反應可以活化血小板，大量釋放促凝血血小板因子，誘導高凝狀態(tài)[24]。

有研究認為，年齡是ICDVT發(fā)生的危險因素[25]。隨著年齡增加，高血壓、惡性腫瘤等靜脈血栓栓塞癥相關疾病的發(fā)病率隨之升高，老年人運動量及運動強度下降、肌肉泵功能減退、呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率升高等，也可能影響ICDVT發(fā)生。一項針對踝部骨折術后患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DVT的患者年齡顯著大于未發(fā)生DVT者，進一步分析發(fā)現(xiàn)，年齡每增加10歲，罹患DVT的風險增加約44%[26]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，年齡也是新冠肺炎患者發(fā)生DVT的獨立危險因素之一[27]。本研究中2組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義，可能與納入樣本量較小有關，年齡是否為高血壓患者發(fā)生ICDVT的危險因素有待進一步研究證實。

研究顯示，糖尿病是靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的獨立危險因素[28]。Ageno等[29]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風險可增加約1.42倍。本研究中2組患者合并糖尿病比較，差異無顯著統(tǒng)計學意義，提示糖尿病并非高血壓患者發(fā)生ICDVT的危險因素。這一結果與國外一項納入19項研究的薈萃分析一致[30]，但該薈萃分析納入對象為正常人群，糖尿病是否為高血壓患者發(fā)生ICDVT的危險因素仍有待大樣本量研究明確。

綜上所述，原發(fā)性高血壓患者腹圍較大、血小板計數(shù)以及BMI較高容易發(fā)生ICDVT。腹圍≥90 cm、血小板計數(shù)≥400×109/L是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ICDVT的獨立危險因素。但本研究樣本量較小，結果有待更大樣本量的研究予以驗證。