段妍，李林燁，阿蘇瑞，李睿亞，王杰，劉芳芳，何月，王茜

進(jìn)行性對稱性紅斑角化癥(progressive symmetric erythrokeratodermia,PSEK)又稱Gottron綜合征或?qū)ΨQ性進(jìn)行性先天性紅皮癥[1]，是一種罕見的遺傳性角化性皮膚病。為更好地認(rèn)識、掌握PSEK，筆者對收集的2個(gè)蒙古族PSEK家系和1980年以來國內(nèi)外報(bào)道的38個(gè)較為完整的PESK家系進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 蒙古族PSEK家系2個(gè) 經(jīng)臨床確診及組織病理學(xué)檢查均符合PSEK診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，收集2個(gè)家系所有患者和部分對照的臨床與遺傳資料，包括各個(gè)成員的基本信息、一般情況、患者初發(fā)年齡、皮損分布部位、皮損特征和演變、伴發(fā)癥狀、發(fā)病特點(diǎn)、誘發(fā)因素、家庭成員之間的關(guān)系等。所有參與該項(xiàng)研究工作的患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。所有受試者需家族直系三代以上連續(xù)生活在內(nèi)蒙古地區(qū)的蒙古族人群。

1.2 國內(nèi)外文獻(xiàn)PSEK家系38個(gè) 利用Pubmed(NCBI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等檢索了1980年至2020年1月國內(nèi)外已發(fā)表較為完整的PSEK家系38個(gè)，仔細(xì)查閱、整理、分析所檢索到的原文，詳細(xì)記錄文獻(xiàn)中PSEK有關(guān)臨床表型和遺傳資料，進(jìn)行對比分析。

2 結(jié) 果

注：□正常男性；■男性患者；○正常女性；●女性患者；先證者；Ⅲ-5與Ⅲ-6為雙胞胎圖1 蒙古族PSEK家系1家系圖

注：□正常男性；■男性患者；○正常女性；●女性患者；先證者圖2 蒙古族PSEK家系2家系圖

2.2 文獻(xiàn)中PSEK家系特征 文獻(xiàn)檢索1980年至2020年1月國內(nèi)外已發(fā)表的較為完整的PSEK家系38個(gè)，包括筆者收集的2個(gè)家系，共40個(gè)家系，分析如下。

2.2.1 家系遺傳學(xué)特點(diǎn)：國內(nèi)外共40個(gè)家系714人，患病215例，占家系總?cè)藬?shù)的30.11%。國內(nèi)34個(gè)家系604人，患病188例，占國內(nèi)家系總?cè)藬?shù)的31.13%，患病男性100例(53.19%)，患病女性88例(46.81%)；國外6個(gè)家系110例患病27例，占國外家系總?cè)藬?shù)的24.55%，患病男性18例(66.67%)，患病女性9例(33.33%)。國內(nèi)漢族家系32個(gè)，蒙古族家系2個(gè)；國外印度家系2個(gè)，巴基斯坦家系1個(gè)，土耳其家系1個(gè)，美國家系1個(gè)，日本家系1個(gè)。發(fā)病年齡：國內(nèi)最大發(fā)病年齡25歲，最小出生即發(fā)病，蒙古族2家系先證者均為出生即發(fā)?。粐庾畲蟀l(fā)病年齡20歲，最小出生即發(fā)病。國內(nèi)10個(gè)家系，國外1個(gè)家系共11個(gè)家系患者均出現(xiàn)在同一代，患者家系上溯三代及下一代均無發(fā)病者，其余29個(gè)家系呈遞呈方式，認(rèn)為常染色顯性遺傳家系31個(gè)，常染色體隱性遺傳1個(gè)，遺傳方式不詳8個(gè)。近親結(jié)婚國內(nèi)3個(gè)家系，國外1個(gè)家系。比較國內(nèi)外PSEK發(fā)病率、發(fā)病年齡、患病性別、遺傳模式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，近親結(jié)婚可增加罹患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 PSEK發(fā)病特點(diǎn)：多有冬重夏輕的特點(diǎn)(國內(nèi)4例)，也有夏季皮損加重的報(bào)道(國內(nèi)1例)，感冒、身體欠佳、接觸水、潮濕等皮損加重(國內(nèi)2例)。國外僅有1例皮損呈季節(jié)性變化報(bào)道[3]。

2.2.3 PSEK皮損特點(diǎn)：國內(nèi)外文獻(xiàn)PSEK患者皮損最常見為對稱分布、邊界清楚、角化性紅斑；其次為皮膚浸潤肥厚、皸裂、覆糠秕狀鱗屑、色素沉著。最好發(fā)部位為雙手背、雙足背、雙腕部及雙踝部，其次為雙掌跖、雙肘膝部，還可見于面頸部、腋下、臍周、臀部、四肢及腔口部位(包括眼周、鼻周、口周及尿道口)等[4-5]。

2.2.4 PSEK伴發(fā)癥狀：伴發(fā)最多的癥狀為甲改變14例，包括指(趾)甲增厚色黃、營養(yǎng)不良、無光澤、匙狀甲11例(國內(nèi)9例，國外2例)和甲真菌感染3例(國內(nèi))。其次為掌跖角化癥(PPK)11例(國內(nèi)7例，國外4例)；手指背側(cè)多發(fā)性指周狹窄、束狀假關(guān)節(jié)、手指及足趾根部縮環(huán)(偽阿洪病)、足趾變小4例(國外)；伴感音性神經(jīng)性耳聾4例(國外)。國內(nèi)伴發(fā)癥狀常見的還有瘙癢(2例)、皮膚干燥(2例)、手足異味(2例)、手足多汗(1例)、疼痛(1例)、四肢末端冷及雷諾現(xiàn)象陽性(1例)；國外伴發(fā)癥狀還有手足及肘膝關(guān)節(jié)僵硬(1例)、門牙有縫隙(1例)。國內(nèi)最常見的伴發(fā)癥狀為甲改變，國外最常見的伴發(fā)癥狀為PPK[6-9]。

3 討 論

PSEK是Darier于1911年首次描述的一種罕見遺傳性皮膚病[1]。筆者收集了2個(gè)PSEK家系并利用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索了國外近40年來已經(jīng)發(fā)表的200余篇相關(guān)文獻(xiàn)，共有40個(gè)PSEK完整家系和156例散發(fā)病例，通過仔細(xì)查閱、整理及對比分析40個(gè)完整家系，得出國外、國內(nèi)蒙漢族PSEK家系特點(diǎn)：大多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，個(gè)別呈常染色體隱性遺傳，具有不完全外顯率和可變性表達(dá)，可能與基因表達(dá)調(diào)控、環(huán)境與基因交互作用等有關(guān)；多于出生后不久或幼年發(fā)病，無明顯性別、民族差異；病變進(jìn)展緩慢，青春期后趨于穩(wěn)定；典型皮損為對稱分布、邊界清楚的角化性紅斑；最常見于雙側(cè)手足背、肘膝關(guān)節(jié)及掌跖部位；冬重夏輕，情緒波動(dòng)、身體欠佳等誘發(fā)或加重該??；組織病理學(xué)未發(fā)現(xiàn)特異性表現(xiàn)[2]，即表皮角化過度、角化不全、棘層肥厚、真皮淺層血管擴(kuò)張及管周炎性細(xì)胞浸潤。近親結(jié)婚會增加罹患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

PSEK伴發(fā)癥狀較多見，40個(gè)家系中有30個(gè)家系有伴發(fā)癥狀(國內(nèi)25個(gè)，國外5個(gè))，與先前報(bào)道的PSEK多不伴發(fā)其他疾病不一致[10]，尤其國外家系伴發(fā)癥狀較重，包括伴發(fā)手指背側(cè)多發(fā)性指周狹窄、指(趾)甲增厚、手足及肘膝關(guān)節(jié)僵硬[10-11]；或者伴發(fā)偽阿洪病即手指、足趾根部縮環(huán)，同時(shí)縮環(huán)致左足第四、五趾自體截?cái)?，伴有PPK、足甲營養(yǎng)不良、手甲縱嵴和縱向黑甲[12]；或者伴發(fā)第三足趾變小，左手第五指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)束狀假關(guān)節(jié)，其余手指關(guān)節(jié)輕度束狀假關(guān)節(jié)，是否為Vohwinkel綜合征一度引發(fā)討論[13]，以上均為國外的伴發(fā)癥狀。

國內(nèi)家系最常見伴發(fā)癥狀為甲改變，研究結(jié)果表明，PSEK甲真菌病的患病率為20.0%，略高于國內(nèi)一項(xiàng)普通人群的甲真菌病患病率16.6%[14]。本組收集的2個(gè)蒙古族家系均伴有甲改變，甲改變還包括甲顏色呈黃色、灰褐色，指(趾)甲增厚，甲營養(yǎng)不良，甲縱嵴，甲凹點(diǎn)，甲橫溝、匙狀甲，甲上皮缺失和甲無光澤，甲渾濁肥厚，足趾間脫屑，真菌鏡檢及培養(yǎng)均為陰性[15]；國內(nèi)家系伴發(fā)癥狀還見于PPK，其中7個(gè)家系伴發(fā)PPK[16]。國內(nèi)外PSEK家系伴發(fā)癥狀還有：感音性神經(jīng)性耳聾、瘙癢、皮膚干燥、手足異味、手足多汗、疼痛、門牙有縫隙、四肢末端冷及雷諾現(xiàn)象陽性等。這些癥狀是PSEK的伴發(fā)癥狀或是疾病不同的發(fā)展階段還是某些綜合征的表現(xiàn)之一仍不明確。PSEK的命名或診斷標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確等這些問題值得進(jìn)一步深入研究。

我國地域遼闊，人口眾多，民族多樣，家系龐大，具有豐富的遺傳資源，從筆者分析的國內(nèi)外40個(gè)家系中有34個(gè)家系來源于中國，2個(gè)蒙古族家系與其他家系比較具有PSEK的共同特征，伴發(fā)甲改變發(fā)生率較高，仍需要繼續(xù)收集病例，擴(kuò)大樣本量。因此，在中國收集、保存和利用豐富的遺傳資源進(jìn)行遺傳性皮膚病的研究具有有利的條件和保障，不僅會提高對遺傳性疾病的認(rèn)識和篩查水平，而且還將為豐富國際遺傳突變基因圖譜作出貢獻(xiàn)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

段妍：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫;李林燁、阿蘇瑞：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；李睿亞、王茜：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;王杰：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;劉芳芳、何月：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫